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TIM-3是T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物,靶向TIM-3可恢復(fù)T細(xì)胞抗癌活力
跑完42公里的馬拉松運(yùn)動(dòng)員、烈日下的灌木、飛了一天的鳥兒、工作一天后的牧羊犬,此時(shí)的他們都已精疲力竭,而精疲力竭是生命中不可避免的事情。

人體免疫系統(tǒng)的主力——T細(xì)胞,也同樣無(wú)法不可避免地出現(xiàn)疲勞。越來(lái)越多的研究人員將注意力轉(zhuǎn)向這種非同尋常的現(xiàn)象——T細(xì)胞耗竭(T Cell Exhaustion),T細(xì)胞在與細(xì)菌、病毒或腫瘤細(xì)胞戰(zhàn)斗后因精疲力竭而無(wú)法再繼續(xù)戰(zhàn)斗。

我們都知道,人在精疲力竭后可以通過(guò)補(bǔ)充能量恢復(fù)活力,那么有沒(méi)有辦法讓T細(xì)胞重新煥發(fā)活力,繼續(xù)戰(zhàn)斗呢?

近日,美國(guó)匹茨堡大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Signaling 發(fā)表了題為:The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse 的研究論文,該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞表面的一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)Tim-3可作為T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物,更重要的是,Tim-3還可以作為恢復(fù)T細(xì)胞活力的治療靶點(diǎn),通過(guò)藥物靶向Tim-3能夠重新恢復(fù)T細(xì)胞活力,從而讓其繼續(xù)對(duì)抗病原體或腫瘤細(xì)胞。



早在1993年,科學(xué)家們就觀察到了持續(xù)性的病毒感染會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭,之后還發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞同樣會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。

T細(xì)胞耗竭(T Cell Exhaustion)是指由慢性抗原刺激引起的T細(xì)胞功能障礙。抗原是來(lái)自細(xì)菌或病毒等病原體,或腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì),它們被健康的T細(xì)胞識(shí)別為危險(xiǎn)外來(lái)物,它們也是T細(xì)胞全力以赴發(fā)起免疫反應(yīng)消滅威脅的誘因。

T細(xì)胞的這種有力而又持續(xù)的應(yīng)對(duì)措施也可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,T細(xì)胞通過(guò)T細(xì)胞受體(T Cell Receptors,TCR)來(lái)識(shí)別抗原并做出反應(yīng),但如果抗原持續(xù)存在,就會(huì)過(guò)度刺激T細(xì)胞受體(TCR),破壞T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并耗盡TCR有效應(yīng)對(duì)威脅的能力。

在這項(xiàng)研究中,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)T細(xì)胞耗竭進(jìn)行了深入研究,發(fā)現(xiàn)跨膜蛋白Tim3在經(jīng)歷慢性抗原刺激的后的耗竭T細(xì)胞表面大量增加,包括慢性感染和實(shí)體瘤。因此,研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為Tim-3可作為T細(xì)胞耗竭的標(biāo)志物,而且,Tim-3的增加可能抑制了T細(xì)胞的活化。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)共聚焦顯微鏡等多種顯微技術(shù)觀察發(fā)現(xiàn),Tim-3被募集到T細(xì)胞免疫突觸,即T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間的關(guān)鍵接觸點(diǎn),導(dǎo)致T細(xì)胞受體(TCR)下游信號(hào)增強(qiáng)。

因此,Tim-3可能是恢復(fù)T細(xì)胞活力的靶標(biāo),靶向抑制Tim-3有望實(shí)現(xiàn)重振T細(xì)胞活性,從而恢復(fù)T細(xì)胞抗擊病原體和腫瘤細(xì)胞的能力。

論文鏈接:
https://stke.sciencemag.org/content/14/687/eaba0717
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