文|陳根
紫杉醇（Paclitaxel，PTX），又叫紅豆杉醇，是從裸子植物紅豆杉的樹皮中分離提純的天然次生代謝產(chǎn)物。由于其具有良好的抗癌作用，成為近年來熱門的天然抗癌藥物之一。目前紫杉醇在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分頭頸癌的治療，被稱為“化療明星藥物”。
1979年，美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家闡明了紫杉醇獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制：紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態(tài)平衡，誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用。
但是近日，美國威斯康星大學(xué)的研究人員指出臨床上紫杉醇通過抑制有絲分裂發(fā)揮效用的誤區(qū)，發(fā)現(xiàn)紫杉醇是通過強(qiáng)化癌細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定性來發(fā)揮抗癌作用。具體來說，紫杉醇會進(jìn)一步誘導(dǎo)癌細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。因此，染色體不穩(wěn)定性（CIN）水平高的乳腺癌患者對紫杉醇更敏感。
就乳腺癌患者而言，只有大概半數(shù)的患者在紫杉醇治療后能夠達(dá)到縮小腫瘤病灶的效果。由于目前沒有能夠預(yù)測患者對紫杉醇敏感性的生物標(biāo)志物，醫(yī)生很難確定紫杉醇對乳腺癌患者是否有效。
為了探究紫杉醇真正的作用機(jī)制，研究人員開展了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低濃度的紫杉醇處理后，每株乳腺癌細(xì)胞的多極紡錘體都明顯增多。此外，相比雙極分裂，多級分裂更容易導(dǎo)致子細(xì)胞死亡。顯然，低濃度下紫杉醇細(xì)胞毒性產(chǎn)生的原因是多極分裂的增多，而不是有絲分裂的阻滯。
為了進(jìn)一步探清紫杉醇作用，研究人員又用了兩種方式來抑制多級分裂——抑制單極紡錘體蛋白激酶1（Mps1/TTK）和過表達(dá)有絲分裂阻滯缺陷蛋白1（Mad1）。結(jié)果表明，當(dāng)細(xì)胞中紫杉醇誘導(dǎo)的多極分裂減少時，染色體不穩(wěn)定性降低，對三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231在體外和體內(nèi)的細(xì)胞毒性就降低了。
總的來說，這項(xiàng)研究提出染色體不穩(wěn)定性很有可能成為預(yù)測紫杉醇療效的生物標(biāo)志物，這對于紫杉醇的臨床應(yīng)用無疑是一個重大突破。
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