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對抗三陰乳腺癌化療耐藥性，MPS1靶點新藥“重振”紫杉醇功效

2019.10.15

在乳腺癌里，有一種類叫做“三陰性乳腺癌”，盡管它大概只占乳腺癌總數(shù)的10%，但其造成的死亡病例，卻占到了乳腺癌患者死亡數(shù)的1/4！由于該腫瘤細胞缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（Her2），其治療一直缺乏有效的靶向藥物來延緩其患者的無進展生存期。

目前，靶向微管的藥物（如紫杉醇）盡管存在副作用，但仍被視為對抗三重陰性乳腺癌的標準療法。但不可忽視的是，某些癌細胞會狡猾地 “躲過一劫”，并導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抗藥性。

Spiros Linardopoulos教師圖片來源：ICR

來自倫敦癌癥研究所（ICR）的癌癥生物學(xué)和治療學(xué)教授Spiros Linardopoulos及其同事也關(guān)注到了這一臨床現(xiàn)象，他們渴望找到一種方法來阻止這類“越獄”事件發(fā)生。目前，其團隊最新結(jié)果已發(fā)表在《Molecular Cancer Therapeutics》雜志上。

DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1203

之前的研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞因自行設(shè)定增殖速度而變得強大，可一旦它們分裂速度過快，則會在細胞增殖過程中導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤，尤其是染色體數(shù)量出現(xiàn)錯誤，而這些錯誤最終將導(dǎo)致癌細胞“自殺”。研究人員猜想，既然了解了癌細胞“自殺”的發(fā)生機制，那是不是可以依此來進行藥物治療呢？

BOS172722（DB15498）的結(jié)構(gòu)

研究人員關(guān)注了一款來自Boston Pharmaceuticals（波士頓制藥公司）名為BOS172722的Mps1激酶抑制劑藥物，該藥物可迫使癌細胞的加速分裂以導(dǎo)致細胞凋亡。其關(guān)注點在于：含單極紡錘體1（Mps1，也稱為TTK）在內(nèi)的多種有絲分裂激酶維持了染色體的穩(wěn)定性，對染色體對齊和紡錘體裝配檢查點（SAC）起到至關(guān)重要的作用。而BOS172722可通過靶向MPS1迫使細胞加速有絲分裂，導(dǎo)致染色體錯位和錯聚，終將引發(fā)細胞凋亡，對化療后產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者存在積極意義。

研究人員還觀察到，單獨使用紫杉醇來阻斷MPS1以加速細胞分裂所需的時間為110分鐘，單獨使用BOS172722所需的時間為52分鐘，但紫杉醇+BOS172722聯(lián)合用藥后其所需時間僅僅為15分鐘。讓人震驚地是，單獨使用紫杉醇治療后的癌細胞仍有40%存活，而聯(lián)合用藥后的所有的癌細胞均分裂為染色體異常細胞，全部“自殺”完畢。

BOS172722體外效力與PTEN狀態(tài)、增殖率和SAC活性的關(guān)系

為了驗證其聯(lián)合用藥的有效性，研究人員在三種三陰性乳腺癌的小鼠模型中展開了相關(guān)測試，其中一組小鼠模型中的癌細胞已擴散至肺部。研究結(jié)果顯示， 當BOS 172722與紫杉醇聯(lián)合用于小鼠時，MPS1抑制劑在較低劑量下也仍存在有效性，并且在幾乎完全消除腫瘤的劑量下，小鼠仍耐受良好。該組合對三個月的腫瘤縮小和存活有顯著的促進作用。

ICR研究人員還在研究中指出：此聯(lián)合療法的優(yōu)勢在于BOS172722是一種口服藥物，便于患者用藥。目前，該聯(lián)合治療的1期試驗已在英國開啟，預(yù)計招募約68名實體瘤患者，并于2020年底完成試驗。

關(guān)于Boston Pharmaceuticals

2015年，Boston Pharmaceuticals創(chuàng)立，由Chris Viehbacher所在的美國醫(yī)療保健投資基金Gurnet Point Capital領(lǐng)投6億美元。目前，該公司管道已包括9種臨床階段項目和6種臨床前藥物，而BOS17272是其生產(chǎn)的兩種腫瘤藥物之一。

End

參考資料：

[1] High Proliferation Rate and a Compromised Spindle Assembly Checkpoint Confers Sensitivity to the MPS1 Inhibitor BOS172722 in Triple-Negative Breast Cancers

[2] U.K. launches trial of Boston Pharma's resistance-busting combo in triple-negative breast cancer

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