國內(nèi)的臨床血液學(xué)檢驗(yàn)（技術(shù)）教材上沒有本病
慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）是一種罕見的骨髓增殖性腫瘤，
WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類 2008：
WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類 2016：
均是該分類一覽表中的第二種疾病。
其特點(diǎn)為外周血中性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，骨髓中由于中性粒細(xì)胞增殖而出現(xiàn)有核細(xì)胞增多，肝脾腫大，無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因。診斷時(shí)需排除反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多、其他骨髓增殖性腫瘤。
Tuohey（1920）首次描述1例患者表現(xiàn)為成熟型中性粒細(xì)胞明顯增多，伴脾大，無發(fā)熱、感染或腫瘤等其他引起類白血病反應(yīng)的疾病。其后陸續(xù)有多篇病例報(bào)道。1960年以前認(rèn)為是CML的一個(gè)亞型，但自從發(fā)現(xiàn)Ph染色體及其對(duì)CML的診斷意義后，Rubin（1966）將其稱之為CNL并沿用至今，目前全世界報(bào)道CNL超過200例，但其中只有約150例滿足現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在一項(xiàng)針對(duì)660例CML的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)一例CNL。CNL主要見于60歲以上老年人，但也偶見于青少年。在116個(gè)已知性別和年齡的報(bào)道中，CNL的中位發(fā)病年齡為66歲，男性多于女性（1.6：1）。
一、病因
CNL的病因不明，一些案例發(fā)生在細(xì)胞毒性化療以后。報(bào)告的CNL中，1/4的患者中性粒細(xì)胞增多合并基礎(chǔ)性腫瘤，主要是多發(fā)性骨髓瘤（MM）和意義未定的單克隆免疫球蛋白增多癥（MGUS）。在這些案例中，絕大多數(shù)可算作是漿細(xì)胞腫瘤引起的中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)（腫瘤性漿細(xì)胞或由其調(diào)控的其他細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子，引起中性粒細(xì)胞增多），極少數(shù)是漿細(xì)胞腫瘤合并了真正的CNL，但無法證明兩者之間的關(guān)系。有3例合并漿細(xì)胞腫瘤的CNL樣狀態(tài)患者急變?yōu)锳ML，但這三人在急變前均使用過藥物。
運(yùn)用血細(xì)胞的X染色體連鎖的基因多態(tài)性檢測(cè)以及FISH 檢測(cè)染色體異常，提示該病為一種克隆性髓系疾病。Hasegawa等（2003）研究表明，凋亡信號(hào)的缺失可能是導(dǎo)致外周血分葉核中性粒細(xì)胞大量聚集的原因之一。
二、病變部位
外周血和骨髓總是受累，脾臟、肝臟也常有白血病細(xì)胞浸潤。實(shí)際上，任何組織都可有中性粒細(xì)胞浸潤。
三、臨床表現(xiàn)
CNL起病隱匿。多數(shù)患者初期并無癥狀，因血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞明顯異常而就診，有癥狀者多感乏力或腹脹，其次為體重下降、盜汗，甚至骨痛，少見表現(xiàn)有皮膚浸潤。診斷時(shí)無發(fā)熱、感染征象，88%~100%患者脾大，通常會(huì)有肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大少見。有些患者可出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，有的患者有瘙癢。不少患者有出血表現(xiàn)，如皮膚/黏膜/胃腸道出血，顱內(nèi)出血可導(dǎo)致患者死亡，疾病晚期出血多與血小板減少有關(guān)，而在血小板正?；颊咧?，血小板功能異常可能是出血的主要原因。
四、一般血液學(xué)檢查
外周血涂片中性粒細(xì)胞增多，白細(xì)胞數(shù)≥25×10e9/L，中性粒細(xì)胞通常為分葉核，但桿狀核也可明顯增多。幾乎所有病例未成熟中性粒細(xì)胞(早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞)計(jì)數(shù)都少于白細(xì)胞的5%，但偶爾可達(dá)10%，外周血幾乎從來見不到原粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞常有異常的粗大毒性顆粒和杜勒小體，但形態(tài)也可正常。另外應(yīng)當(dāng)說明，中毒顆粒和杜勒小體更常見于漿細(xì)胞相關(guān)的類白血病反應(yīng)（而不是CNL）。中性粒細(xì)胞沒有發(fā)育異常的改變。紅細(xì)胞和血小板形態(tài)通常正常。
骨髓活檢示有核細(xì)胞過度增生，中性粒細(xì)胞增多，粒:紅比例高達(dá)20:1或更高。診斷時(shí)原粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞百分率不增高，但中幼粒細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞百分率增高。也可有紅系和巨核系細(xì)胞增殖。各系細(xì)胞均無明顯發(fā)育異常，如果有發(fā)育異常就要考慮其他疾病，如不典型慢性髓系白血病(aCML)的可能。網(wǎng)狀纖維增生不常見。鑒于與MM和MGUS相關(guān)的中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行骨髓檢查，尋找漿細(xì)胞腫瘤的證據(jù)。若確有漿細(xì)胞異常，需要細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)證據(jù)支持中性粒細(xì)胞是克隆性增殖，才能診斷為CNL。中性粒細(xì)胞浸潤可導(dǎo)致肝脾腫大，肝浸潤主要在肝竇、肝門區(qū)，或兩者皆有；脾浸潤主要局限于紅髓。
CNL的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分通常增高，偶爾正常甚至偏低。然而，由于NAP積分在中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)中通常也增高，故NAP并非有診斷價(jià)值的檢查。CNL與中性粒細(xì)胞變異型BCR-ABL1陽性CML的鑒別診斷有賴于分子學(xué)檢查。沒有其他細(xì)胞化學(xué)異常的報(bào)道。
五、遺傳學(xué)
近90%的CNL患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)正常。其余病例可有克隆性核型異常，包括+8、+9，+21、del(7q)、del(20q) [檢出率最高]、del(11q)及del(12p)。克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常也可在病程中出現(xiàn)。無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因。曾報(bào)道一種BCR-ABL1陽性的CML變異型，其外周血中性粒細(xì)胞增多與CNL相似，這些病例具有變異的BCR-ABL1融合蛋白：P230。有這種BCR-ABL1融合基因分子變異的病例應(yīng)視為CML而非CNL。如今已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CNL與CSF3R突變密切相關(guān)，并經(jīng)常與SETBP1或ASXL1突變同時(shí)存在。ASXL1突變提示預(yù)后不良。一份報(bào)告指出，在早期研究中，BCR-ABL1陰性aCML的20個(gè)患者中有8人檢出了CSF3R突變，但進(jìn)一步的調(diào)查中沒有證實(shí)這樣高的頻率。JAK2 V617F突變至少見于十幾名患者，有時(shí)候是純合子。這似乎是CNL白血病風(fēng)險(xiǎn)增高的另一種機(jī)制。文獻(xiàn)報(bào)告1例有t(15;19)(q13;p13.3)的CNL患者經(jīng)伊馬替尼治療后獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，提示某些病例中可能存在某種未被確認(rèn)的融合基因。
六、診斷
下圖來自《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類（2016年版）》
中文翻譯：
和2008年版相比，最大的變化就是加入了CSF3R T618I或其他CSF3R激活突變。
參考資料
1、造血與淋巴組織腫瘤WHO分類 / Steven H. Swerdlow等編；周小鴿等譯.—4版. 北京：診斷病理學(xué)雜志社，2011
2、WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / edited by Steven H. Swerdlow, Elias Campo,Nancy Lee Harris, Elaine S. Jaffe, Stefano A. Pileri, Harald Stein, Jurgen Thiele. - Revised 4th edition
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