隨著人們對(duì)于健康的不斷重視，很多人每年體檢的時(shí)候，會(huì)將腫瘤標(biāo)志物篩查列入項(xiàng)目名單中。
不過(guò)，有些人說(shuō)腫瘤標(biāo)志物不準(zhǔn)，不用查；有些人說(shuō)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于反映是否患癌很有用，一定要查一下才放心。作為檢測(cè)癌癥的一項(xiàng)重要指標(biāo)，腫瘤標(biāo)志物到底有用嗎？該不該檢查？胖熊整理了相關(guān)腫瘤標(biāo)志物方面的知識(shí)，也許能解決你的某些困惑。
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科主任，主任技師。重慶市醫(yī)院協(xié)會(huì)檢驗(yàn)專委會(huì)副主任委員，重慶市中醫(yī)協(xié)會(huì)檢驗(yàn)專委會(huì)副主任委員，中華消化系統(tǒng)腫瘤委員會(huì)檢驗(yàn)專委會(huì)委員，中國(guó)研究型醫(yī)院委員會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)委員等20余項(xiàng)任職。國(guó)家級(jí)、重慶市科技成果評(píng)審專家，重慶市等級(jí)醫(yī)院評(píng)審專家，重慶市檢驗(yàn)科質(zhì)控專家組專家。多次獲重慶市衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)科技成果獎(jiǎng)。
重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，主管技師，碩士研究生。從事檢驗(yàn)工作8年多。近五年，主持廳局級(jí)課題1項(xiàng)，參研項(xiàng)目3項(xiàng)，參編專著1部，發(fā)表文章10余篇；榮獲2016年重慶市科普工作理論研討會(huì)征文比賽三等獎(jiǎng)，2018年川渝檢驗(yàn)青年人才獎(jiǎng)，2018年重慶市川渝檢驗(yàn)青年論文獎(jiǎng)和2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師協(xié)會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)。
我們都知道，腫瘤是由遺傳和環(huán)境等多種因素協(xié)同作用所致的疾病，其細(xì)胞具有無(wú)限增殖的特點(diǎn)。通常大多數(shù)腫瘤在早、中期無(wú)癥狀，有臨床癥狀而來(lái)就診者，或腫瘤太大，無(wú)法切除，或進(jìn)入晚期，失去了最佳的治療時(shí)機(jī)。所以，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是臨床腫瘤防治中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷腫瘤，一系列比較有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物也就陸續(xù)被應(yīng)用于臨床。比如，我國(guó)70年代以后在上海等地，通過(guò)對(duì)大量人群的甲胎蛋白普查，曾檢出不少肝癌特別是小肝癌患者，使很多病人得到了及時(shí)手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。
壹
什么是腫瘤標(biāo)志物？
腫瘤標(biāo)志物(tumormarkers，TMs)是指在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生或升高的一類物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物包括蛋白質(zhì)、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因產(chǎn)物等，存在于患者的血液、體液、細(xì)胞或組織中，對(duì)其進(jìn)行定量定性測(cè)定，可為判斷是否存在腫瘤、腫瘤的類型、腫瘤發(fā)展階段、療效及預(yù)后評(píng)估等提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
貳
腫瘤標(biāo)志物可用在哪些方面？
1.腫瘤的輔助診斷和鑒別；
2.腫瘤高危人群的篩查；
3.腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)；
4.腫瘤治療的療效觀察和預(yù)后判斷。
叁
不同腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)不同癌癥？
目前人類發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的標(biāo)志物很多，有明確臨床意義的有近百種。根據(jù)腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)特性，可將其分為以下7類：
01 胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物
在人的發(fā)育過(guò)程中，許多蛋白質(zhì)僅僅在胚胎期分泌，出生后這些蛋白就停止產(chǎn)生。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，又重新合成和分泌胚胎期所特有的蛋白質(zhì)，因此被稱為胚胎抗原類腫瘤標(biāo)志物。
甲胎蛋白（AFP）—肝癌、精原細(xì)胞癌。
胚胎抗原(CEA)—大腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌。
02 糖原類腫瘤標(biāo)志物
當(dāng)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞表面的糖蛋白發(fā)生變異，形成一種和正常細(xì)胞不同的特殊抗原，可以用單克隆技術(shù)檢測(cè)這些抗原。這些存在于腫瘤細(xì)胞表面的抗原物質(zhì)稱為糖類抗原（CA）。
CA125—卵巢癌，但不宜用作卵巢癌的篩查，也無(wú)早期診斷價(jià)值。
CA15-3—乳腺癌、卵巢癌。
CA19-9—胰腺癌、肝癌、胃腸道癌。
CA72-4—胃腸道癌、胰腺癌、卵巢癌。
03 激素類腫瘤標(biāo)志物
當(dāng)具有分泌激素功能的細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致所分泌的激素量發(fā)生異常；或正常情況下不能生成激素的細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞后所產(chǎn)生的激素，或者是能分泌激素的細(xì)胞癌變后，分泌出的是其它內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生的激素。
降鈣素（CT）—甲狀腺樣瘤。
人絨毛膜促性腺激素（hCG）—胚胎性癌、絨毛膜癌、非精原細(xì)胞癌。
04 受體類腫瘤標(biāo)志物
受體是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，能把識(shí)別和接收的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)。
雌激素受體（ER）和孕酮受體（PR）—乳腺癌。
表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）—結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌。
05 蛋白質(zhì)類腫瘤標(biāo)志物
最早發(fā)現(xiàn)，種類多，特異性稍差。
β2-微球蛋白（β2-MG）—多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病。
鐵蛋白（SF）—肝癌、肺癌、白血病、乳腺癌。
甲狀腺球蛋白—甲狀腺癌。
細(xì)胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)—肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、大腸癌、胰腺癌。
組織多肽抗原(TPA)—膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、消化道腫瘤。
鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)—宮頸癌、肺癌、頭頸部癌、鼻咽癌。
06 酶類腫瘤標(biāo)志物
存在廣泛，敏感性高，特異性較低，主要用于腫瘤治療和預(yù)后監(jiān)測(cè)。
堿性磷酸酶（ALP）—肝癌、骨癌、白血病、肉瘤。
乳酸脫氫酶(LDH)—肝癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌。
神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）—小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、類癌、黑色素瘤、胰腺癌。
前列腺特異抗原（PSA）—前列腺癌。
α-L-巖藻糖苷酶（AFU）—原發(fā)性肝癌。
07 基因類腫瘤標(biāo)志物
由于各種致癌因素通過(guò)不同的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。
Ras癌基因—胰腺癌、肺癌、大腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、肝癌、精原細(xì)胞癌、腎癌。
Her-2/neu（erbB2）癌基因—乳腺癌、胃癌、卵巢癌。
Rb抑癌基因—家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌、肺癌。
P53抑癌基因—家族性Li-FraumenI綜合征、結(jié)腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等。
然而，需要注意的是以上指標(biāo)與相關(guān)腫瘤并非是完全對(duì)應(yīng)的關(guān)系，只能說(shuō)這種指標(biāo)的升高較有可能提示有某種癌癥的存在，它們并非完全特異，彼此之間有交叉，其他類型癌癥也可能伴隨這些標(biāo)志物的增高，具體意義要結(jié)合臨床分析。
肆
腫瘤標(biāo)志物升高就是患癌嗎？
首先，我們要明確癌癥的確診，需要通過(guò)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、X光檢測(cè)、CT檢測(cè)、B超檢測(cè)以及病理診斷等綜合手段，才能作出定論。
由于大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物并非惡性腫瘤的絕對(duì)特異性產(chǎn)物，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)也存在假陽(yáng)性可能。腫瘤標(biāo)志物升高與檢測(cè)到癌細(xì)胞是兩回事，不一定表明明患癌，也可能是某些良性疾病或藥物等原因引起。
導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物升高原因很多，如：某些良性的炎癥性疾病會(huì)使一些腫瘤標(biāo)志升高，有良性肝臟疾病時(shí)，AFP、CA19-9、CEA 和TPA 及腎功能衰竭的CA15-3、CA19-9、CEA和PSA水平均會(huì)升高；
在卵巢良性、交界性腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥中亦可有CA125升高；
某些潰瘍性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的現(xiàn)象；
輸血、鐵劑治療，再障、溶血性貧血、地中海貧血，感染性疾病等都會(huì)出現(xiàn)Ft升高的現(xiàn)象；
同樣，CA19-9升高也不要著急診斷為癌癥，在急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽囊炎、肝炎、肝硬化等一些消化道炎癥中也有不同程度的升高；
某些生理變化，如妊娠時(shí)AFP、CA125、HCG會(huì)升高，月經(jīng)時(shí)CA125也會(huì)升高；
另外，約三分之一的吸煙人群的CEA會(huì)升高；檢查前的飲食、藥物等也會(huì)有影響；
還有，由于抽血或機(jī)器因素也可能影響檢測(cè)結(jié)果，如溶血會(huì)導(dǎo)致NSE升高。
當(dāng)體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，先不要驚慌。首先考慮復(fù)查，若復(fù)查結(jié)果仍為陽(yáng)性，查看該結(jié)果升高的程度。倘若輕度升高，如無(wú)明顯的癥狀，且影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫塊，可定期復(fù)查觀察有無(wú)持續(xù)升高，如持續(xù)升高，需進(jìn)一步排癌篩查；若升高程度較明顯，或聯(lián)合的多項(xiàng)目均升高，提示腫瘤發(fā)生的可能性很高，需要盡快結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)和病理學(xué)等檢查進(jìn)行綜合判斷。另外，由于不同醫(yī)院檢驗(yàn)科儀器、試劑各不相同，參考值可能不同，因此，不能隨意比較不同醫(yī)院測(cè)量值的高低。
伍
腫瘤標(biāo)志物正?？梢耘懦┌Y嗎？
答案也是否定的。由于某些腫瘤并不分泌相關(guān)蛋白，或由于某些腫瘤組織血液循環(huán)差等因素，其所產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志物不能分泌到外周血中等情況，也會(huì)導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)出現(xiàn)“假陰性”。
目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物對(duì)應(yīng)的相關(guān)腫瘤其特異性和敏感性均無(wú)法達(dá)到100%。比如，有學(xué)者對(duì)肺部常規(guī)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析，CEA、CA125、CA15-3、CA19-9、CYFRA21-1的敏感性/特異性分別為54％/94％，48％/85％，51％/96％，25％/96％，55％/91％。
再比如，AFP主要是用于發(fā)現(xiàn)肝癌，但不是所有的肝癌患者AFP都呈陽(yáng)性，早期肝細(xì)胞肝癌，AFP的陰性率可達(dá)40％，一些高分化的小肝細(xì)胞肝癌，AFP陰性的可能性比較大。
當(dāng)腫瘤標(biāo)志物檢查正常時(shí)，首先說(shuō)明患相關(guān)惡性腫瘤的概率相對(duì)較低；但如有家族史、癌前病變或有癥狀，仍需定期復(fù)查，并結(jié)合其他檢查。
總之，不是每個(gè)癌癥患者都增高，也不是一有增高就是癌癥，具體情況一定要與臨床結(jié)合才能確定。合理應(yīng)用、適時(shí)監(jiān)測(cè)，才是臨床上應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物的正確方式。
陸
既然腫瘤標(biāo)志物有假陽(yáng)性也有假陰性，可以不做腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)嗎？
雖然說(shuō)腫瘤標(biāo)志物沒(méi)有那么準(zhǔn)確，但它還是可以幫助醫(yī)生對(duì)腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療具有重要的指導(dǎo)意義。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)不提倡對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查，但建議癌癥高危人群每年進(jìn)行一次篩查。如：
1.45周歲以上的成年人。
2.具有腫瘤家族遺傳史的人群，例如一個(gè)家庭中的父母或祖父母患過(guò)癌癥。
3.長(zhǎng)期患有某些炎癥性疾病的人群，如曾有乙肝或者酒精性肝硬化的病史，長(zhǎng)期患慢性胃潰瘍等。對(duì)于由乙型肝炎和丙型肝炎引起的肝硬化患者，每6個(gè)月做1次AFP和肝臟B超，以便早期發(fā)現(xiàn)癌變。
4.從事某些特殊職業(yè)的人群，如經(jīng)常接觸放射性物質(zhì)、有毒物質(zhì)，或工作環(huán)境污染嚴(yán)重。
5.有長(zhǎng)期不良生活習(xí)慣的人群，如吸煙、酗酒，長(zhǎng)期熬夜或精神壓力大等。
柒
腫瘤標(biāo)志物檢查應(yīng)該如何選擇？
由于大部分單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床需要。為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷和療效監(jiān)測(cè)價(jià)值，可經(jīng)科學(xué)分析、嚴(yán)格篩選后合理選擇2～3項(xiàng)能互補(bǔ)應(yīng)用的TM進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)。
腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)
| 腫瘤類型 | 首選指標(biāo) | 輔助指標(biāo) |
|---|---|---|
| 結(jié)直腸癌 | CEA,CA24-2 | CA19-9 |
| 胰腺癌 | CA19-9 | CEA,CA24-2 |
| 胃癌 | TCA72-4 | CEA,CA19-9 |
| 食管癌 | CEA | CA19-9,SCC |
| 肝癌 | AFP | AFU,CEA,CA19-9，HCG |
| 膽管/膽囊癌 | CA19-9 | CEA,CA24-2 |
| 乳腺癌 | HER2，CA15-3 | CEA,CA125 |
| 宮頸癌 | SCC | CEA,CA125 |
| 絨毛膜癌 | HCG | / |
| 小細(xì)胞肺癌 | NSE,ProGRP | / |
| 非小細(xì)胞肺癌 | CYFRA21-1 | CEA,CA125 |
| 生殖細(xì)胞癌 | AFP,HCG | SCC |
| 前列腺癌 | tPSA,fPSA | / |
| 膀胱癌 | TPA,CEA,CA19-9 | CYFRA21-1 |
| 甲狀腺癌 | Tg | CEA |
| 甲狀腺髓樣癌 | 降鈣素 | CEA |
| 惡性黑色素瘤 | 鈣結(jié)合蛋白S100 | / |
| 垂體瘤 | HCH | / |
1978年首次提出“腫瘤標(biāo)志物”的概念，其發(fā)展大致經(jīng)歷4個(gè)階段。
第一階段為開創(chuàng)期，1847年發(fā)現(xiàn)本周蛋白并用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷。
第二階段為發(fā)展期，1928年起，發(fā)現(xiàn)許多激素、酶、同工酶和蛋白質(zhì)在發(fā)生腫瘤時(shí)會(huì)出現(xiàn)異常，并將其用于腫瘤的診斷。
第三階段為成熟期，1963年α-甲胎蛋白的發(fā)現(xiàn)為標(biāo)志，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了大量的腫瘤抗原，包括胚胎蛋白類腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原、胰癌胚抗原等；大量糖類抗原如CA19-9、CA125等。
第四階段為新時(shí)期，即腫瘤標(biāo)志物的基因時(shí)代，自1976年首次發(fā)現(xiàn)第一個(gè)原癌基因src，之后許多腫瘤相關(guān)基因標(biāo)志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。
文 / 胖熊 圖 / 網(wǎng)絡(luò)（請(qǐng)聯(lián)系刪除） 審核 /吳立翔 喻垚
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