“癌癥之王”胰腺癌本身就令人不寒而栗，而90%胰腺導(dǎo)管癌中存在KRAS突變。所以，找到關(guān)閉KRAS信號(hào)通路的方法，也就找到了攻克胰腺癌的方法。但遺憾的是，多年來這個(gè)謎團(tuán)一直困擾著研究人員。
目前還沒有直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。有些藥物通過阻斷與其相互作用的蛋白質(zhì)間接靶向KRAS，但在臨床研究顯示對(duì)胰腺癌無效。
近日，三項(xiàng)獨(dú)立研究提出了一種間接阻止這種突變基因的方法！他們發(fā)現(xiàn)兩種藥物的組合 - 一種間接靶向KRAS，另一種阻斷自噬萎縮的藥物可以使小鼠胰腺腫瘤消退。這項(xiàng)重磅的研究發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《Nature medicine》以及美國國家科學(xué)院院刊上。
盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長期以來人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。
KRAS突變會(huì)產(chǎn)生連續(xù)生長信號(hào)，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑的鏈反應(yīng)中從一種蛋白質(zhì)傳遞到下一種蛋白質(zhì)。
超過六種信號(hào)通路來自KRAS，如果一個(gè)受損，其他的可以修復(fù)或規(guī)避它。
這可能是為什么阻斷一種KRAS信號(hào)通路的藥物可以減緩癌細(xì)胞的生長，但通常不能殺死它們。
最近，研究人員發(fā)現(xiàn)了另一種方法，就是靶向與KRAS相互作用的蛋白質(zhì)。
通過采用一種組合方法，同時(shí)檢測KRAS信號(hào)通路和其他連接通路中的多個(gè)弱點(diǎn)，一起發(fā)動(dòng)攻擊。
研究人員測試了近400種不同蛋白質(zhì)組合在正常人類細(xì)胞和人類KRAS突變胰腺癌和結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中的作用。最終發(fā)現(xiàn)了在不損害健康細(xì)胞的情況下殺死癌細(xì)胞的最佳組合：靶向自噬蛋白（細(xì)胞自噬過程釋放氨基酸供癌細(xì)胞吸收和使用）和RAS信號(hào)通路中的兩種蛋白，稱為MAPK通路。
研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長并延長存活時(shí)間。，
Hydroxychloroquine（羥氯喹）和trametinib（曲美替尼）分別被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療瘧疾和黑色素瘤。
這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫(yī)生震驚的是，奇跡出現(xiàn)了，2個(gè)月內(nèi)，患者的胰腺癌標(biāo)志物CA 19-9的血液水平下降了95％。4個(gè)月后，他體內(nèi)的癌癥數(shù)量減少了50％。
對(duì)于胰腺癌來說，這是一個(gè)非常了不起的反應(yīng)！
用曲美替尼加羥氯喹（T / HCQ）治療胰腺癌患者導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物癌抗原19-9（CA19-9）和總體腫瘤負(fù)荷減少。
如果用一種藥物打擊胰腺癌細(xì)胞，它很快就會(huì)適應(yīng)并發(fā)生耐藥。為了減少癌細(xì)胞逃脫的可能性，一次用兩種藥物打它們可能是未來胰腺癌治療的重要方向。如果能添加一種耐受性良好的廉價(jià)藥物，并讓這些患者的一部分得到長期反應(yīng)，這將是一項(xiàng)重大成就。
由于KRAS基因在近30％的癌癥中發(fā)生突變，包括結(jié)腸直腸癌和肺癌，這種方法可能適用于很多人。
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