胰腺癌五年生存率
胰腺癌是最致命的癌癥之一。根據(jù)PanCAN(美國(guó)胰腺癌專業(yè)網(wǎng)站)公布的數(shù)據(jù)，胰腺癌預(yù)計(jì)2020年將成為繼肺癌發(fā)病的第二大癌癥。整體五年生存率僅為9.3%。
整體五年生存率
胰腺癌各階段五年生存率
近年來(lái)，基因檢測(cè)作為精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，在肺癌、乳腺癌的治療中已取得了重大成效，在胰腺癌中的應(yīng)用也出現(xiàn)了曙光。
胰腺癌靶向治療應(yīng)檢測(cè)的靶點(diǎn)更新
在2020年發(fā)布的《 NCCN遺傳/家族高危評(píng)估指南：乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌》中的更新信息顯示，除了KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4這四個(gè)最為常見(jiàn)的突變。有證據(jù)表明有足夠多的胰腺癌患者攜帶高滲透性乳腺癌和卵巢癌易感基因突變，因此，以下基因也是值得檢測(cè)的，包括BRCA1，BRCA2，CDH1，PALB2，PTEN和TP53等。此外，一部分基因如hENT、SPARC、PDX1，BRAF、dMMR、Her-2也被證實(shí)在胰腺癌的治療中發(fā)揮著重要作用。
指南建議所有胰腺癌患者均應(yīng)接受基因檢測(cè)，因?yàn)榻鼉赡暌认侔┑陌邢蛑委熑〉昧送黄菩缘倪M(jìn)展，這些檢測(cè)的結(jié)果可以幫助確定最有效的治療方法(例如PARP抑制劑)，以及是否有機(jī)會(huì)參與新藥的臨床研究。
胰腺癌靶向免疫治療進(jìn)展盤點(diǎn)
01、BRAC突變:POLO研究-開啟晚期胰腺癌治療新紀(jì)元
全球著名的POLO研究開創(chuàng)了胰腺癌精準(zhǔn)診療新時(shí)代，做到了兩個(gè)第一
一是開創(chuàng)了胰腺癌分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床試驗(yàn)研究方式;
二是開創(chuàng)了胰腺癌維持治療的Ⅲ期臨床研究時(shí)代，POLO研究推動(dòng)了胰腺癌基因檢測(cè)的發(fā)展，NCCN2019指南推薦進(jìn)行檢測(cè)。
結(jié)果顯示：奧拉帕利相比安慰劑顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期(7.4 vs 3.8個(gè)月)，使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。其中：1年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于安慰劑組(34% vs 15%)，2年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于安慰劑組(22.1% vs 9.6%)，另外，奧拉帕尼組的客觀緩解率(ORR)為23.1%，而安慰劑組僅為11.5%，其中兩名接受奧拉帕尼治療的患者完全緩解。奧拉帕尼組的平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為24.9個(gè)月，而安慰劑組僅為3.7個(gè)月。
2019年12月17日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì)(ODAC)舉辦聽證會(huì)，基于POLO試驗(yàn)結(jié)果，以7票對(duì)5票的投票結(jié)果，建議批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lynparza(中文品牌名：利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利)，作為一線維持單藥療法，治療接受一線鉑類化療至少16周后病情無(wú)進(jìn)展、攜帶生殖系BRCA突變(gBRCAm)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者!
02、PARP抑制劑：胰腺癌維持治療的新選擇
PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶的癌癥療法。PARP酶參與許多DNA修復(fù)過(guò)程，特別是與具有致病性BRCA突變的腫瘤與同源重組的缺陷相關(guān)。
根據(jù)2019年AACR年會(huì)上發(fā)表的正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)的中期分析，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑rucaparib(魯卡替尼)有望作為晚期，鉑敏感，BRCA或PALB2突變的胰腺癌的維持治療方法。據(jù)估計(jì)，5-8%的胰腺癌患者BRCA1、BRCA2或PALB2存在致病性突變。
在42例晚期胰腺癌患者中，存在胚系或體細(xì)胞BRCA1、BRCA2或PALB2突變，接受了至少4個(gè)月的含鉑化療后病情沒(méi)有進(jìn)展，然后接受魯卡替尼維持治療。
在中期分析的結(jié)果顯示：
mPFS為278天(9.3月);
所有患者ORR為37.8%;
可評(píng)估患者的ORR為41.1%;
8周時(shí)的DCR為89.5%。
03、KRAS突變：一劑猛藥!AMG510治療晚期胰腺癌曙光乍現(xiàn)
KRAS突變是最致命的癌癥生長(zhǎng)和發(fā)展的初始驅(qū)動(dòng)遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預(yù)后較差，并且對(duì)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS基因突變出現(xiàn)在近：90%的胰腺癌中，30-40%的結(jié)腸癌中，15-20%的肺癌中(大多為非小細(xì)胞肺癌)。
盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。
KRAS突變會(huì)產(chǎn)生連續(xù)生長(zhǎng)信號(hào)，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑的鏈反應(yīng)中從一種蛋白質(zhì)傳遞到下一種蛋白質(zhì)。
超過(guò)六種信號(hào)通路來(lái)自KRAS，如果一個(gè)受損，其他的可以修復(fù)或規(guī)避它。
這可能是為什么阻斷一種KRAS信號(hào)通路的藥物可以減緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但通常不能殺死它們。
近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見(jiàn)的個(gè)體KRAS突變，占14%，大腸腺癌占5%，胰腺癌占2%。
KRAS G12C突變頻率
經(jīng)過(guò)三十年的研究，AMG 510是第一個(gè)達(dá)到臨床階段的KRAS G12C抑制劑!
首次人體結(jié)果顯示KRAS突變實(shí)體瘤的初步安全性，耐受性數(shù)據(jù)和抗腫瘤活性!
FDA批準(zhǔn)AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，AMG510打開了歷史性的缺口，也讓我們看到了攻破胰腺癌的希望。
除了安進(jìn)公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)存活時(shí)間。
用曲美替尼和羥氯喹治療移植了胰腺腫瘤的小鼠，結(jié)果顯示腫瘤一致消退。
這種聯(lián)合療法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同樣得到了證實(shí)，這位患者在手術(shù)后，接受了幾次化療，但不幸的是癌癥復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移了，目前已經(jīng)沒(méi)有很好的治療方案，
Hydroxychloroquine(羥氯喹)和trametinib(曲美替尼)分別被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療瘧疾和黑色素瘤。
這名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治療，令患者和醫(yī)生震驚的是，奇跡出現(xiàn)了，2個(gè)月內(nèi)，患者的胰腺癌標(biāo)志物CA 19-9的血液水平下降了95%。4個(gè)月后，他體內(nèi)的癌癥數(shù)量減少了50%。對(duì)于胰腺癌來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)非常了不起的反應(yīng)!
用曲美替尼加羥氯喹(T / HCQ)治療胰腺癌患者導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物癌抗原19-9(CA19-9)和總體腫瘤負(fù)荷減少。
04、NTRK：總緩解率42%!廣譜抗癌藥為胃腸道腫瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)效緩解
2020年1月23日~1月25日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI)的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)具有特定突變靶點(diǎn)-NTRK融合的傳奇抗癌藥Vitrakvi(larotrectinib)可以很好地抵抗多種攜帶突變的胃腸道(GI)癌癥。
研究中的14名患者試驗(yàn)結(jié)果顯示：消化道腫瘤亞組的總緩解率為43%，其中結(jié)腸癌患者的總體緩解率為50%。
具體為：
在結(jié)腸癌患者中，有4人部分緩解，其他4人病情穩(wěn)定，沒(méi)有進(jìn)一步進(jìn)展;
1名胰腺癌患者有部分反應(yīng)，另1名病情穩(wěn)定;
在2個(gè)患有膽管癌的人中，一個(gè)有部分反應(yīng)，而另一位出現(xiàn)疾病進(jìn)展;
闌尾癌患者有部分反應(yīng);
暫時(shí)無(wú)法確定肝癌患者的反應(yīng)。
在數(shù)據(jù)截?cái)鄷r(shí)，四名結(jié)腸癌患者和一名胰腺癌患者仍然活著，而且病情沒(méi)有惡化。并且拉羅替尼的安全性和耐受性是良好的。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)。
文獻(xiàn)中報(bào)道了一位61歲的女性被診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌，胰腺體內(nèi)有一個(gè)2.5cm的腫塊，肝臟有1.2cm的轉(zhuǎn)移病灶，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合陽(yáng)性，在接受拉羅替尼治療后，胰腺和肝臟的病灶都明顯縮小。
CT掃描：(A)治療前(B)拉羅替尼治療后
PET-CT掃描：(A)治療前(B)拉羅替尼治療后
因此如果患者一般狀況良好，并且有可能接受治療，那么進(jìn)行二代測(cè)序[NGS]是值得的，并且應(yīng)該檢測(cè)TRK融合。
眾多好藥在路上，守得云開見(jiàn)月明
我們可以看到，對(duì)于這種預(yù)后極差的癌癥，近年來(lái)，新一代基因檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)在肺癌等癌癥治療方面取得了顯著的成績(jī)，全球腫瘤專家對(duì)于基因檢測(cè)指導(dǎo)胰腺癌靶向治療抱有極高的期望，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在全球?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行。腫瘤學(xué)家們希望通過(guò)對(duì)大量胰腺癌患者標(biāo)本的測(cè)序，找到胰腺癌患者常見(jiàn)的基因突變，幫助患者找到合適的靶向藥物和臨床試驗(yàn)。
除了上述研究，還有眾多有望延長(zhǎng)晚期胰腺癌生存期的藥物組合療法也取得了突破性進(jìn)展，如Nab-PTX 聯(lián)合 S-1，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱(AG)和FOLFIRINOX序貫治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，以及胰腺癌疫苗Gvax聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。
眾多好藥在路上，守得云開見(jiàn)月明，大家要堅(jiān)定信心，戰(zhàn)勝癌王!
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