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晚期癌癥的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，是由于癌細(xì)胞對(duì)于目前現(xiàn)有的治療方法已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥。癌癥的耐藥性是成功治療癌癥的主要障礙之一。

在某些情況下，那些最初對(duì)于患者有效的藥物會(huì)隨著時(shí)間的推移而失去效用，使得癌癥進(jìn)展，并且需要使用其他藥物來治療和控制。事實(shí)上，癌癥最終會(huì)對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性，這并不罕見。

下面，洋蔥就來帶領(lǐng)大家一起看看，癌癥耐藥究竟是什么回事？“狡猾”的癌細(xì)胞如何躲避治療藥物的攻擊？

靶向治療與化療耐藥

關(guān)于癌癥的耐藥機(jī)制，最先的發(fā)現(xiàn)來自于肺癌。

在中國，大約50%的非小細(xì)胞肺癌患者存在表皮生長因子受體 （EGFR） 基因的活化突變。

2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種EGFR抑制劑吉非替尼，但僅僅幾個(gè)月的時(shí)間，一些患者就出現(xiàn)了耐藥。兩年后，部分患者被發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生了新型突變，也就是現(xiàn)在我們所知道的T790M突變。絕大多數(shù)晚期EGFR陽性肺癌患者最終對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，其中約一半是由于T790M突變所致。

2009年，研究人員開發(fā)出特異性靶向T790M突變腫瘤細(xì)胞的EGFR抑制劑奧西替尼。2015年，奧西替尼被批準(zhǔn)用于一代EGFR抑制劑耐藥的腫瘤患者。

然而，抗癌的斗爭遠(yuǎn)未結(jié)束。就在奧西替尼獲批的同一年，研究人員又發(fā)現(xiàn)了另一種突變C797S，這種突變會(huì)對(duì)奧西替尼產(chǎn)生耐藥。在模型老鼠中，使用EAI045聯(lián)合西妥昔單抗（愛必拓）可以控制C797S導(dǎo)致的奧西替尼耐藥。

科學(xué)就是在這樣不斷的追逐過程中發(fā)現(xiàn)難題，又解決難題。那么，這些腫瘤突變是怎樣產(chǎn)生的呢，它們又是如何幫助腫瘤細(xì)胞在靶向藥物的特異性攻擊下“全身而退”呢？

目標(biāo)分子變化

目標(biāo)分子消失

治療的靶向目標(biāo)在癌癥進(jìn)展的過程中消失。

乳腺癌或卵巢癌細(xì)胞中的雌激素受體（ER）會(huì)在癌癥進(jìn)展中消失，使抗雌激素藥物他莫昔芬很大程度上失效。雌激素受體的消失表明，癌細(xì)胞不再依賴于作為生長刺激劑的雌激素。因此，雌激素受體的狀態(tài)通常要在乳腺癌和卵巢癌診斷的初始階段確定。

而EGFR T790M突變的減少或消失可能是第三代TKIs選擇性壓力的結(jié)果，使T790M突變陰性成為主導(dǎo)。T790M消失的患者使用奧西替尼治療的效果更差。

目標(biāo)分子改變

基因突變在癌細(xì)胞中很常見。癌癥耐藥性的一個(gè)重要原因就是腫瘤細(xì)胞的自然變化。癌細(xì)胞不斷地進(jìn)化和適應(yīng)，獲得新的基因突變。

腫瘤通常是由具有不同突變的細(xì)胞組成的復(fù)合物，也就是說，腫瘤中的細(xì)胞雖然相似，但并不完全相同。當(dāng)接觸到化療藥物時(shí)，正常形式的靶向細(xì)胞可以被殺死，而基因突變的細(xì)胞可以避免藥物的攻擊。這些耐藥細(xì)胞不再需要與其他細(xì)胞競爭營養(yǎng)，可能開始主宰腫瘤。

EGFR-C797S突變是導(dǎo)致第三代EGFR-TKI奧西替尼耐藥最常見的繼發(fā)突變。C797S的突變使得奧西替尼（AZD9291）無法與EGFR靶點(diǎn)結(jié)合，從而失去抑制EGFR激活的效果，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。

基因擴(kuò)增

癌細(xì)胞也會(huì)通過控制靶向分子的基因表達(dá)（轉(zhuǎn)錄），從而增加藥物靶向蛋白的數(shù)量。由于細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度受到給藥劑量的限制，靶向蛋白數(shù)量的增加意味著許多靶標(biāo)不會(huì)受到藥物的影響。也就是說藥物的有效性會(huì)下降。

旁路激活

腫瘤細(xì)胞非常的“狡猾”，如果靶向藥物將它們的一條“道路”堵住，它們就會(huì)想辦法再尋找另一條通路。這也就是腫瘤細(xì)胞的“條條大路通羅馬”。

MET和HER2擴(kuò)增作為重要的旁路激活途徑，在一代及三代EGFR TKIs藥物耐藥機(jī)制中都具有重要地位。MET屬于肝細(xì)胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)的重要因素。

細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變

EGFR突變非小細(xì)胞肺癌接受EGFR抑制劑治療，出現(xiàn)耐藥的情況時(shí)進(jìn)行活組織檢查，癌細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)樣的標(biāo)志物（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）或小細(xì)胞肺癌樣的狀態(tài)（腫瘤細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變）。

第一代和第三代EGFR-TKIs治療后都能觀察到非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化，這在第一代EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制中占11%。對(duì)于TKIs耐藥的患者，除了進(jìn)行液體活檢檢測相關(guān)突變基因之外，還需要同時(shí)強(qiáng)調(diào)組織活檢的重要性，來明確有無組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)變。

限制藥物進(jìn)入或排出

標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或靶向治療可能會(huì)產(chǎn)生耐藥。有幾種原因?qū)е滤幬镌诎┘?xì)胞內(nèi)達(dá)不到治療水平。

最常見的原因之一是MDR1多重耐藥性基因的擴(kuò)增。該基因編碼一種大跨膜蛋白，能夠阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞；或一旦進(jìn)入細(xì)胞，立刻將藥物從細(xì)胞中排除。MDR蛋白可以非常有效地降低各種化療藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度。雖然這與化療藥物無關(guān)，但通常是化療藥物失效的主要原因。

此外，取決于腫瘤的大小和位置，正在使用的治療方法可能無法接觸到靶細(xì)胞。大腫瘤的血液供應(yīng)有限，難以達(dá)到中心部位。

血腦屏障的障礙

另一個(gè)難題是腦部腫瘤。大腦由血管網(wǎng)提供營養(yǎng)，構(gòu)造方式與大部分循環(huán)系統(tǒng)略有不同。這些血管的變化使得許多不同類型的藥物分子難以跨越大腦周圍的空間。

免疫治療耐藥

免疫治療也會(huì)發(fā)生耐藥。

T淋巴細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞依賴于多個(gè)步驟的“癌癥免疫周期”。腫瘤抗原遞呈至T細(xì)胞，繼續(xù)進(jìn)行至T細(xì)胞引發(fā)，激活以及腫瘤組織中的運(yùn)輸/擴(kuò)增，細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別抗原/ MHC復(fù)合物，隨后殺死惡性腫瘤細(xì)胞。

免疫治療則靶向上述過程的特定步驟。

如果發(fā)生了腫瘤抗原表達(dá)、進(jìn)行或呈遞過程的缺失，就會(huì)出現(xiàn)免疫治療的耐藥。

誘導(dǎo)T細(xì)胞的功能障礙也可以直接（通過可選的檢查點(diǎn)配體）或間接（通過T調(diào)節(jié)細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境）的實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸。

此外，還有一些其他的免疫治療耐藥機(jī)制則不明顯地改變抗原呈遞或T細(xì)胞的耗竭，而是表現(xiàn)出了一種對(duì)于抗腫瘤免疫“漠不關(guān)心”的狀態(tài)。

寫在最后

對(duì)于癌癥耐藥的機(jī)制仍然處在研究之中，癌癥耐藥的多因素及異質(zhì)性是巨大挑戰(zhàn)。研究人員在與“狡猾的”癌細(xì)胞進(jìn)行不斷的斗爭，不斷接受挑戰(zhàn)，又不斷獲得成功，這是長久而艱巨的任務(wù)。對(duì)于癌癥耐藥機(jī)理的研究將有助于在晚期癌癥患者中實(shí)現(xiàn)持久的疾病控制，為患者帶來生存益處。

癌癥變成慢性病，或?qū)⒃诓贿h(yuǎn)的將來，成為現(xiàn)實(shí)。