引言：2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）于2021年9月16~21日以線上會形式召開，此次會議上公布了多項關(guān)于食管癌的重要研究結(jié)果?！吨袊t(yī)學(xué)論壇報》特別邀請到南京鼓樓醫(yī)院食管癌亞專科任偉主任，為大家梳理ESMO最新進展并進行食管癌免疫治療全局的解析。
專家簡歷
任 偉 南京鼓樓醫(yī)院
醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師
南京鼓樓醫(yī)院腫瘤中心食管癌亞?？平M長
中國抗癌協(xié)會腫瘤大數(shù)據(jù)與真實世界研究專委會委員
中國醫(yī)師協(xié)會放療醫(yī)師分會食管癌學(xué)組委員
北京癌癥防治協(xié)會食管癌專委會委員及青委會常委
江蘇省醫(yī)師協(xié)會臨床精準醫(yī)療專委會腫瘤MDT學(xué)組委員
南京醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)專委會委員
2006至2007年至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療中心研修精確放療，2014年曾至美國MMC學(xué)習(xí)TOMO放療技術(shù)。擅長全身惡性腫瘤B超、CT影像學(xué)引導(dǎo)下各種穿刺活檢及微創(chuàng)治療技術(shù)，建立“改良的CT和激光雙定位下標(biāo)準化經(jīng)皮穿刺切割活檢SOP”。擅長聯(lián)合應(yīng)用三維適形放療、調(diào)強適形放療、IGRT、ART、SRS/SRT、SBRT/SABR、ISABR、ABC呼吸門控放療、TOMO螺旋斷層放療及低劑量脈沖放療在內(nèi)的精確放療技術(shù)和同步化療為主的綜合抗腫瘤治療，尤其在食管癌等胸部腫瘤的術(shù)前放化療、同步放化療、術(shù)后放化療、姑息性放化療、靶向及免疫治療等方面，有較深入的研究和實踐。
在腫瘤專業(yè)期刊上發(fā)表文章30余篇，SCI文章8篇。參編醫(yī)學(xué)專著4部，作為分中心PI參與食管癌PD-1全國及全球多中心Ⅲ期研究5項。主持各級科研課題4項及主要研究者參與國家自然科學(xué)基金2項。
晚期食管癌一線免疫治療：全面開花，“食”不我待
自去年KEYNOTE-590研究結(jié)果公布后，晚期食管癌一線免疫治療正式揭開序幕，帕博利珠單抗作為全球首個在晚期食管癌一線布局且在全人群獲得陽性的免疫檢查點抑制劑，本月初已經(jīng)在國內(nèi)獲批晚期食管癌一線適應(yīng)癥。過去一年中，CheckMate-648、ESCORT-1st研究相繼公布，再次證實了免疫治療在晚期食管癌的一線治療地位，今年ESMO大會中報道的兩項由中國研究者牽頭的晚期食管癌一線免疫治療研究也同樣備受國內(nèi)外專家關(guān)注。
ORIENT-15研究是一項全球、隨機、雙盲、III期研究，旨在評估信迪利單抗聯(lián)合化療 vs 化療（TP/FP）作為一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌患者的療效和安全性。在數(shù)據(jù)截止時，659例患者按照1:1完成了隨機化治療，TP方案選擇占比93%以上，研究結(jié)果顯示，與化療相比，信迪利單抗聯(lián)合化療的患者總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）均顯著改善。中位OS：PD-L1 CPS≥10患者，實驗組和對照組分別為17.2個月vs 13.6個月，總體人群分別為16.7個月vs 12.5個月；中位PFS：PD-L1 CPS≥10的人群17.2個月vs 13.6個月，總體人群為16.7個月vs 12.5個月。此外，實驗組ORR為66.1%，較對照組45.5%明顯上升。所有患者的安全性可控。進一步證明信迪利單抗聯(lián)合化療可以考慮作為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者新的一線治療選擇。
JUPITER-06研究同樣是一項大型III 期、RCT研究，比較了特瑞普利單抗與安慰劑聯(lián)合TP化療一線治療初治ESCC的療效與安全性。共納入514例患者，按1：1進行隨機分組，與安慰劑相比，特瑞普利單抗的 OS 顯著改善（17.0個月vs 11.0 個月），HR為0.58，一年 OS 率分別為 66.0% 和 43.7%；BICR 評估結(jié)果顯示，特瑞普利單抗組的PFS有所改善（5.7個月vs 5.5個月），安全性可控。這些結(jié)果支持使用特瑞普利單抗聯(lián)合 TP 化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性 ESCC 的新一線治療。
KEYNOTE-590研究于2021年8月發(fā)表在國際頂刊《柳葉刀》，納入更加多元化的人群，包括未經(jīng)治療的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性食管癌或Siewert 1型胃食管結(jié)合部癌成人患者共749例，1:1隨機分組。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組相較于化療組死亡風(fēng)險降低27%，疾病進展風(fēng)險降低35%，且無論患者組織學(xué)如何均能獲益。該研究在亞洲患者中觀察到了更大的生存獲益（死亡風(fēng)險降低36%）。在2021 ASCO公布的中國亞組數(shù)據(jù)中可以看到，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相較化療降低死亡風(fēng)險49%，疾病進展風(fēng)險40%，ORR 37.3% vs 20%，提升了17.3%，接近對照組的一倍，不亞于整體人群的獲益，并且?guī)砀训腛S獲益趨勢，且較對照組安全性可控。基于此，帕博利珠單抗成為中國首個獲批晚期食管癌一線治療全人群的免疫檢查點抑制劑。
ESCORT-1st研究是由中國研究者牽頭發(fā)起的國際多中心、III期RCT研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療治療初治晚期食管鱗癌的療效。研究結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗和單純化療中位OS分別為15.3個月vs 12.0個月，降低死亡風(fēng)險30%；中位PFS分別為6.9個月vs 5.6個月，卡瑞利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)除了以反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）為主，總體安全可控。
CheckMate 648研究比較了納武利尤單抗聯(lián)合化療/伊匹木單抗及單純化療在食管鱗癌一線治療中的療效差異，按照1：1：1進行隨機分組。研究結(jié)果顯示: OS方面，PD-L1>1%患者中納武利尤單抗+化療對比單純化療的中位OS分別為15.4個月vs 9.1個月，在所有隨機人群中為13.2個月vs 10.7個月；PD-L1>1%患者，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比單純化療的中位OS為13.7個月vs 9.2個月，且安全性較好。由此可知，較單純化療，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗或化療可以作為潛在食管鱗癌一線治療的新標(biāo)準。
尋求適合中國食管癌患者的一線免疫聯(lián)合治療之路
KEYNOTE-590和Checkmate 648均為全球研究，為兼顧鱗癌和腺癌兩種病理類型，選擇了更加廣譜的氟嘧啶類藥物+鉑類化療方案，而我國約90%患者為鱗狀細胞癌，從以上5個研究可以看到，TP方案是適合我國患者的最優(yōu)選的化療方案，患者ORR更高，對于需要激素預(yù)處理的紫杉類化療藥物，從目前數(shù)據(jù)來看，對免疫治療療效影響甚微。
ORIENT-15、JUPITER-06、ESCORT-1st三項臨床研究均證實4-6周期的化療不劣于無化療周期限制的KEYNOTE-590和CheckMate 648研究結(jié)果，從真實世界來看，4-6周期化療應(yīng)用更普遍，既能保證足夠的抗原釋放，又可避免因化療周期無限制導(dǎo)致免疫細胞殺傷，引起免疫抑制，療效下降。
CheckMate 648研究首次探索了雙免疫聯(lián)合在食管癌中的療效，雙免疫聯(lián)合治療緩解持續(xù)時間更長，但雙免疫聯(lián)合治療在適應(yīng)人群、超進展、不良反應(yīng)增加方面仍有待進一步研究探索。
聯(lián)合新ICI、抗血管生成、不同放療模式、新靶點抑制的治療模式值得探索
從ASCO到ESMO，幾項重磅研究都顯示化療聯(lián)合免疫治療應(yīng)用于晚期食管癌一線治療能夠成功將患者OS延長至一年以上。但仍有很多研究也發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合免疫治療中，由于TIGIT/TIM/IDO等免疫檢查點的存在，很多患者出現(xiàn)原發(fā)性耐藥或者是繼發(fā)性耐藥。因此，新的聯(lián)合模式值得探索以明確是否能夠進一步提高療效。
免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物在腫瘤治療中已普遍應(yīng)用。食管作為一個空腔臟器，在聯(lián)合抗血管生成藥物時應(yīng)關(guān)注藥物不良反應(yīng)，包括空腔穿孔、出血等，目前在臨床實踐中聯(lián)合抗血管生成藥物時普遍用藥劑量較低。同時，若治療后出現(xiàn)耐藥，疾病進展，停用抗血管生成藥物是否會造成停藥反跳也是值得未來進一步探索的方向。
免疫治療聯(lián)合放射治療也是目前研究的熱點。晚期食管癌很多轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶同存的情況下，對于比較安全的病灶可以采用免疫聯(lián)合SBRT治療，使用高劑量、短程放療從而釋放腫瘤的抗原，從而更好地激活免疫系統(tǒng)。多發(fā)的轉(zhuǎn)移灶可以使用低劑量放療聯(lián)合免疫治療重塑腫瘤免疫微環(huán)境，提高T細胞的穿透能力。
對于合并肝轉(zhuǎn)移的食管癌，尤其是多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，由于肝臟免疫微環(huán)境十分復(fù)雜，存在M2巨噬細胞、T-reg細胞等抑制性細胞，干擾T細胞發(fā)揮療效導(dǎo)致免疫治療效果欠佳。聯(lián)合CSF-1i等新靶點抑制劑藥物，有可能協(xié)助T細胞發(fā)揮更好的抗腫瘤效應(yīng)。
局部晚期食管癌免疫治療：曙光顯現(xiàn)，未來可期
1、不可切除的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者在根治性同步放化療后進行卡瑞利珠單抗單藥治療的前瞻性研究
不可切除的局部晚期食管鱗癌在既往研究中已奠定了根治性同步放化療（CCRT）的標(biāo)準治療手段，但在局部控制與OS方面仍然達不到滿意的效果。今年ESMO大會上公布的一項小樣本量研究，本研究評估了卡瑞利珠單抗在不可切除Ⅱ-Ⅳa ESCC患者已接受根治性同步放化療后，給予卡瑞利珠單抗的安全性和有效性。在2020/4-2021/3 共入組11 名 ESCC 患者，9名可評估的患者中8例SD，1 例PD，DCR為88.9%，中位PFS未達到。最常見的 1 -2 級AE包括反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮增生、肺炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、惡心、輸血反應(yīng)。全肺的平均肺劑量（MLD）和V20分別為 1168.2Gy和23%。結(jié)果顯示對于接受根治性CCRT的ESCC患者，卡瑞利珠單抗是一種耐受性良好、安全可靠的潛在治療選擇。
2、信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑作為食管鱗癌新輔助治療的單中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂試驗
可切局部晚期食管癌方面，本次大會公布了一項信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑作為食管鱗癌新輔助治療的單中心、前瞻性、單臂的研究，共納入40名食管鱗癌患者，39 人 (97.5%) 成功接受了R0切除術(shù)。在40名可評估患者中，19名 (47.5%) 為MPR，10名 (25.0%) 為病理完全緩解 (pCR)。40 名患者的影像學(xué)評估顯示，33例 (82.5%) 達到部分緩解 (PR)，7例 (17.5%) 觀察到疾病穩(wěn)定 (SD)，整體治療相關(guān)毒性可控，證明其在可切除食管鱗癌中的抗腫瘤功效。
3、新輔助放化療 (CRT) 后切除的食管或胃食管交界處癌 (EC/GEJC) 中的納武利尤單抗輔助治療：CheckMate 577 的 14 個月隨訪
CheckMate 577納入新輔助放化療后手術(shù)沒有達到pCR的患者，采用納武利尤單抗或安慰劑輔助治療，本次大會公布了14個月的隨訪結(jié)果，顯示納武利尤單抗輔助治療的中位無病生存期（DFS）與安慰劑相比翻了一番（22.4個月 vs 10.4個月）。與安慰劑相比，納武利尤單抗輔助治療的中位無遠處轉(zhuǎn)移生存改善約 13 個月（29.4個月 vs 16.6個月）。安全性與之前報告的一致，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為 1 級或 2 級。DFS提高未來能否進一步轉(zhuǎn)化為OS提高值得期待。
免疫治療為局部晚期食管癌治療帶來新契機，有望突破治療瓶頸
局部晚不可切食管癌現(xiàn)有的標(biāo)準仍然是根治性放化療，但其療效已然達到瓶頸。免疫治療聯(lián)合根治性放化療首先要考量聯(lián)合時機的問題：誘導(dǎo)？同步？鞏固？既往肺癌的PACIFIC研究中證實了同步放化療后免疫鞏固治療的地位，此外，AFT-16研究探索了肺癌根治性放化療前后給予阿替利珠單抗治療，結(jié)果顯示阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療開始后，中位PFS 23.7個月，18個月的OS率為84%，為免疫聯(lián)合放化療開拓了新的治療模式。從本次大會公布了食管癌同步放化療后免疫鞏固治療來看，安全性尚可，療效有待大樣本的驗證。此外，安全性方面，基于PACIFIC研究既往分析顯示，亞洲人群在實驗組肺炎的發(fā)生率接近60%。不同于肺癌，食管是縱隔器官，發(fā)生肺炎的風(fēng)險相對較小，但由于其獨特的管腔結(jié)構(gòu)，需要特別關(guān)注發(fā)生穿孔和出血的風(fēng)險。目前局部晚不可切食管癌免疫同步放化療有多項研究正在開展，包括KEYNOTE-975、ESCORT-CRT、RATIONALE-311、KUNLUN、SKYSCRAPER-07等，期待未來有更多的臨床研究結(jié)果。
既往研究顯示，不可切除食管癌根治性放化療的標(biāo)準放療劑量為50.4Gy，國內(nèi)的常用劑量為60Gy。在免疫治療時代，考量到循環(huán)淋巴細胞對放射線高度敏感 D90=0.5Gy，所以探索最合適的有效放療劑量是一項重要工作。既往根治性放化療一直存在預(yù)防大野和累及小野兩種照射方案，近年來的對照研究發(fā)現(xiàn)，累及野存在更多優(yōu)勢、生存率更佳，或?qū)⒊蔀槊庖咧委煹淖罴淹椒绞健?/span>
對于局部可切除食管鱗癌，新輔助放化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍然是最高的。我國食管鱗癌發(fā)生部位大多數(shù)位于胸中段，與周圍縱隔器官關(guān)系緊密，較下端食管癌相比，增加了外科手術(shù)難度，故新輔助放化療在我國食管鱗癌的開展不容樂觀，在我國新輔助放化療普及率偏低的情況下，單純新輔助化療地位也十分尷尬，其缺點是ORR低、pCR率不超過5%，存在10%-15%的疾病進展風(fēng)險，影響后續(xù)手術(shù)的實施。晚期一線化療聯(lián)合免疫ORR提高至60-70%的情況下，也喚起了大家對于免疫聯(lián)合化療作為食管癌新輔助治療模式的極大興趣和期待！隨著免疫治療新時代的降臨，無法阻擋未來免疫治療前移到新輔助治療，或者圍手術(shù)期治療的趨勢。從目前的小樣本探索來看，新輔助化療聯(lián)合免疫治療pCR率為30%-42.5%左右，新輔助放化療聯(lián)合免疫，pCR率可提高至接近40%-55.6%，未來新輔助免疫聯(lián)合化療能否取代新輔助放化療的標(biāo)準治療地位，新輔助免疫聯(lián)合放化療能否超越新輔助放化療，均有待大樣本的臨床研究給我們帶來高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)！
參考文獻
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