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光陰似箭，極不平凡的2020年已經(jīng)成為過去。在這一年中，不同專業(yè)的從醫(yī)人員，在全面抗擊新冠肺炎疫情的同時(shí)，仍然堅(jiān)守本職工作，在各自的專業(yè)領(lǐng)域做出了許多新的、卓越的成就。在此新年伊始之際，讓我們回望來路，展望未來。

眾所周知，食管癌在中國和全世界都是高發(fā)的惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療手段（手術(shù)、放療、化療等）總體療效不盡如人意，靶向治療遲遲沒有突破性進(jìn)展。

研究發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌通常高表達(dá)PD-L1，提示其對以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療可能有較好的應(yīng)答，但免疫治療目前仍然缺乏明確的療效預(yù)測因子，且單一治療療效不盡如人意。

現(xiàn)階段其應(yīng)用模式仍以聯(lián)合治療為主，包括：同步放化療+免疫鞏固、同步放化療聯(lián)合免疫+免疫鞏固、新輔助同步放化療+術(shù)后免疫鞏固、免疫+（寡）轉(zhuǎn)移灶放療以及免疫輔助治療等。

本文重點(diǎn)對食管癌的免疫治療進(jìn)展進(jìn)行回顧，并從以上幾個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)。

晚期食管癌

▌PD-1單抗單藥二線治療

ATTRACTION-3 研究是一項(xiàng)全球性多中心隨機(jī)臨床研究^[1]，入組一線氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療后進(jìn)展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，評估納武利尤單抗對比化療（多西他賽或紫杉醇）的療效和安全性?；颊咧饕獊碜詠喼蓿s96%，但沒有中國患者）。結(jié)果顯示，與化療組相比，納武利尤單抗治療組的總生存期（OS）延長2.5個(gè)月（10.9個(gè)月vs 8.4個(gè)月，HR 0.77，p=0.019）。且無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何，均有生存益處。盡管兩組無進(jìn)展生存期（PFS）沒有顯著差異（HR=1.08），但納武利尤單抗組中位緩解持續(xù)時(shí)間更長（DOR：6.9個(gè)月vs 3.9個(gè)月），顯示出免疫治療的優(yōu)勢。

KEYNOTE-181是一項(xiàng)國際多中心的隨機(jī)對照III期臨床研究^[2]，中國共入組了123例復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，隨機(jī)接受帕博利珠單抗（62例）或化療（61例）治療。相比整體研究人群的治療數(shù)據(jù)，中國患者免疫治療的OS獲益更顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度是整體人群數(shù)據(jù)的3倍（45% vs 15%，HR分別是0.55和0.85）。在PD-L1表達(dá)陽性（CPS≥10）的人群中，亞洲和中國人群的中位OS分別達(dá)到12.5個(gè)月和12.0個(gè)月，都超過了整體人群的9.3個(gè)月。

ESCORT是基于我國食管鱗癌患者的一項(xiàng)食管鱗癌二線治療的隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究^[3]，研究對比卡瑞利珠單抗和多西他賽/伊立替康的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為OS。研究共入組了438例患者，1∶1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，兩組患者的中位OS分別為8.3個(gè)月和6.2個(gè)月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001）。試驗(yàn)組患者的客觀緩解率（ORR）為20.2%，明顯高于對照組（6.4%），試驗(yàn)組患者≥3級不良事件的發(fā)生率低于對照組（19%∶40%），顯示出卡瑞利珠單抗在食管癌二線治療中良好的療效和安全性。

基于上述研究結(jié)果，食管癌的二線治療中納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗紛紛獲得《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南2020》推薦（其中，由于ATTRACTION-3研究中沒有納入中國患者，所以納武利尤單抗目前是II級推薦），正式確定了PD-1單抗在食管鱗癌二線治療中的地位。

由于缺乏明確、統(tǒng)一的療效預(yù)測因子，對于總體人群，PD-1單抗單藥有效率不高，目前仍以聯(lián)合治療為主。

▌PD-1單抗與化療聯(lián)合一線治療

KEYNOTE-590是一項(xiàng)探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療[PF方案：5氟尿嘧啶（5-Fu）+順鉑]對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、Ⅲ期臨床研究^[4]。研究共納入749例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中鱗癌548例。近期療效顯示，聯(lián)合免疫治療組的ORR較高（45.0% vs 29.3%）、緩解持續(xù)時(shí)間明顯延長（8.3個(gè)月 vs 6.0個(gè)月，P＜0.0001）。

遠(yuǎn)期療效方面，聯(lián)合免疫治療組患者的OS明顯優(yōu)于單純化療組（12.4個(gè)月vs 9.8個(gè)月，P＜0.0001，HR=0.73）。亞組分析顯示，在CPS≥10、食管鱗癌亞組患者中，聯(lián)合免疫治療組的生存優(yōu)勢更加顯著（HR分別為0.62和0.72）；尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌患者中，聯(lián)合免疫治療組的獲益優(yōu)勢最為明顯（13.9個(gè)月vs 8.8個(gè)月，P＜0.0 001，HR=0.57）。

該研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療（PF方案）在一線治療晚期食管癌中良好的療效和安全性，成功進(jìn)入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦。

一項(xiàng)針對中國食管鱗癌的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期研究（ESCORT-1st）也達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案（紫杉醇和順鉑）一線治療晚期食管癌患者，較TP方案標(biāo)準(zhǔn)一線治療可顯著延長患者的PFS和OS，進(jìn)一步的結(jié)果值得期待。

近期，針對中國晚期食管鱗癌一線化療聯(lián)合免疫治療的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床結(jié)果公布，分別來自于替雷利珠單抗的RATIONALE205研究和卡瑞利珠單抗NCT03603756研究，結(jié)果讓人眼前一亮。ATIONALE205研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療（5-Fu+順鉑）的ORR為46.7%，中位PFS時(shí)間為10.4個(gè)月，1年OS率達(dá)50%^[5]；NCT03603756研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療（紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑）一線治療食管癌，患者中位PFS時(shí)間和OS時(shí)間分別可達(dá)6.85個(gè)月和19.43個(gè)月，ORR達(dá)80%，疾病控制率（DCR）高達(dá)96.7%^[6]。兩項(xiàng)研究提示，一線免疫聯(lián)合化療均較傳統(tǒng)化療明顯獲益，提示了良好的研究前景。

綜合以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合化療給晚期食管癌的一線治療帶來了革命性的改變，并勢必改變我國晚期食管癌治療的臨床實(shí)踐。未來需要進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療的方案、用法及劑量，篩選獲益人群，在不良反應(yīng)相對可控的基礎(chǔ)上，讓更多的患者獲益。

▌PD-1單抗聯(lián)合（寡）轉(zhuǎn)移灶放療

寡轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是一種介于早期疾病和晚期疾病中間的一個(gè)階段。與晚期轉(zhuǎn)移不同的是，局部治療被認(rèn)為能夠提高寡轉(zhuǎn)移患者的近期和遠(yuǎn)期療效。前期的研究顯示針對轉(zhuǎn)移灶的立體定向放療，局控率高且緩解期長，且毒副作用。

與此同時(shí)，免疫治療藥物的毒副作用也小于普通化療藥物，治療效果也更優(yōu)，放療聯(lián)合免疫治療，在機(jī)制上有很好的協(xié)同作用。放療治療可以上調(diào)機(jī)體內(nèi)PD-L1的表達(dá)，從而激活免疫治療通道。

前期的一些研究也證實(shí)，放療聯(lián)合免疫治療在多個(gè)瘤種里可以起到協(xié)同作用。協(xié)同作用既體現(xiàn)到局部控制的提高，同時(shí)還有遠(yuǎn)隔效應(yīng)，增強(qiáng)全身的療效。所以，盡管目前尚沒有關(guān)于免疫治療聯(lián)合寡轉(zhuǎn)移灶放療的大型研究結(jié)果公布，但二者的聯(lián)合治療模式很可能會(huì)為這部分患者提供新的希望。

局部晚期食管癌

▌同步放化療+免疫鞏固

同步放化療聯(lián)合免疫鞏固是參照III期肺癌治療的PACIFIC模式。目前，一項(xiàng)同步放化療后序貫阿替利珠單抗鞏固治療局部晚期食管鱗癌的臨床研究正在進(jìn)行中，其研究結(jié)果能否像肺癌那樣改寫指南，讓我們拭目以待。

▌同步放化療聯(lián)合免疫+免疫鞏固

①小樣本研究開創(chuàng)先河，奠定基礎(chǔ)

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展了一項(xiàng)放療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不可耐受同期放化療的食管鱗癌研究。結(jié)果顯示，ORR達(dá)到85%，且不良反應(yīng)較輕，總體耐受性和安全性良好。

一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期食管鱗癌的單臂探索性研究^[7]，共入組了20例局部晚期食管鱗癌患者，免疫治療貫穿于同步放化療的全程，并于放療結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行一定時(shí)間的免疫維持治療，后期同步服用阿帕替尼。結(jié)果顯示，總體緩解率為65%（2例完全緩解，11例部分緩解），1年P(guān)FS率達(dá)80%，1年OS率達(dá)86.4%；3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為35%，無4～5級不良反應(yīng)發(fā)生，與既往報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。該研究開創(chuàng)了免疫治療進(jìn)軍局部晚期食管癌同步放化療的先河，其療效達(dá)到了局部晚期食管癌治療領(lǐng)域新高，為今后開展大樣本免疫治療聯(lián)合同步放化療相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。

②III期研究陸續(xù)開展，值得期待

針對局部晚期不可切除食管癌的Ⅲ期研究如SHR-1210-III-323（卡瑞利珠單抗/安慰劑聯(lián)合同步放化療的療效與安全性）、KEYNOTE-975（對比了帕博利珠單抗/安慰劑聯(lián)合同步放化療的療效與安全性）和RATIONALE311（對比了替雷利珠單抗/安慰劑聯(lián)合同步放化療的療效與安全性。）研究等目前均正在進(jìn)行中，期待這些研究結(jié)果能夠給我們提供新的治療選擇。

同步放化療聯(lián)合免疫治療+免疫鞏固治療局部晚期食管癌，初步研究顯示總體有效率較高，最高可達(dá)85%。并且目前在研的研究設(shè)計(jì)多種多樣，藥物種類繁多。這種治療模式同時(shí)需要關(guān)注不良反應(yīng)和治療的安全性，相對而言，對于放療靶區(qū)較小、營養(yǎng)狀態(tài)較好、較年輕的患者，可能更為適用。

▌新輔助放化療+術(shù)后免疫鞏固（免疫輔助）

由于缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在免疫治療時(shí)代之前，食管癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療模式一直存在爭議。CheckMate-577研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、全球多中心、雙盲臨床研究^[8]，旨在評估納武利尤單抗輔助治療對新輔助放化療后手術(shù)未達(dá)病理完全緩解的食管癌及胃-食管結(jié)合部癌患者的療效。該研究達(dá)到了主要的研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示，納武利尤單抗輔助治療顯著延長患者的無病生存期（DFS，22.4個(gè)月 vs 11個(gè)月，HR=0.69，P=0.0003）；亞組分析顯示，食管鱗癌、ypN+患者的獲益更加顯著，其中亞洲食管鱗癌人群數(shù)據(jù)和OS數(shù)據(jù)值得期待。

然而，在我國食管癌治療的真實(shí)世界中，新輔助放化療開展的比例較低，對于大多數(shù)沒有接受新輔助放化療患者的術(shù)后輔助治療模式尚有待進(jìn)一步探索。

▌新輔助化療/放化療+免疫治療（免疫新輔助）

鑒于大多數(shù)申辦方發(fā)起的臨床試驗(yàn)主要集中在晚期患者，免疫在新輔助治療領(lǐng)域內(nèi)的探索進(jìn)度晚于一線、二線晚期食管癌的治療研究。國際上已有II期臨床試驗(yàn)證明新輔助免疫聯(lián)合放化療有較好的依從性（PERFECT試驗(yàn)）；I期臨床試驗(yàn)證明新輔助免疫聯(lián)合放化療有較好的安全性（NCT03044613）。

同時(shí)，可喜的是我國也有大量研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，在積極探討這一問題。其中進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合免疫治療的單位有：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院（NCT04460066）、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（NCT04625543）、河南省腫瘤醫(yī)院（NCT03985670、NCT04280822）；進(jìn)行新輔助放化療聯(lián)合免疫治療的單位有：南京鼓樓醫(yī)院(NCT04644250)、中山大學(xué)腫瘤防治中心（NCT04006041）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（NCT04437212）；進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合免疫治療同時(shí)聯(lián)合小分子血管生成抑制劑的單位有：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（NCT04666090）。上述研究為II期臨床試驗(yàn)，其中河南省腫瘤醫(yī)院已經(jīng)完成了II期臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果待發(fā)布，III期臨床試驗(yàn)入組病例數(shù)截至2020.12月，已經(jīng)超過100例。免疫治療聯(lián)合化療及小分子血管生成抑制劑在晚期食管癌患者中顯露出較高的應(yīng)答率，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院迅速將這一聯(lián)合形式引入新輔助領(lǐng)域，其結(jié)果值得期待。盡管在2000年之前我國以手術(shù)為主的食管癌綜合治療臨床研究顯著落后于歐美及日本，但在中山大學(xué)腫瘤防治中心傅劍華教授5010研究之后，大量研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)涌現(xiàn)。我國作為食管癌的高發(fā)地區(qū)，應(yīng)該也迫切需要有自己的研究解決自己的問題，并在國際舞臺(tái)上占有應(yīng)有的話語權(quán)。

總結(jié)

小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上頭，ICIs免疫治療作為一種新興的治療手段，為食管癌的治療帶來了新的希望，也正必將改寫未來食管癌治療的格局，相較不斷刷新的有效率和生存期數(shù)據(jù)，這些研究更重要的意義是帶給我們新的思考和對未知的持續(xù)探索。例如，聯(lián)合治療的模式同步還是序貫、免疫治療需要維持多久、哪種聯(lián)合方案最佳、放療的最佳劑量等等。當(dāng)然，在增進(jìn)療效的同時(shí)，還要兼顧毒副反應(yīng)，注重細(xì)節(jié)。相信不久的將來，隨著越來越多的答案公布，我們能夠更好地把免疫治療和傳統(tǒng)的治療手段融合在一起，最大程度地給患者帶來生存期延長和生活質(zhì)量的提高。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506–1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6.

[2]Kojima T, Shah MA, Muro K, et al. Randomized Phase Ⅲ KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. J Clin Oncol, 2020:Jco2001888.

[3]Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6):832-842.

[4]Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol 2019;15:1057-1066.

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[8]Kelly R, Ajani J, Kuzdzal J, et al. LBA9_PR Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT): First results of the CheckMate 577 study[J]. 2020, 31:S1193-S1194.

審核專家

鄭燕教授

河南省腫瘤醫(yī)院胸外科副主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師、國際碩士研究生導(dǎo)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心博士
康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士
AME下ATM雜志Section Editor (Thoracic Oncology)
歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)青年會(huì)員（ESTS trainty member）
國際食管疾病協(xié)會(huì)/中國食管癌疾病協(xié)會(huì)會(huì)員（ISDE會(huì)員/CSDE秘書助理）
河南省高級翻譯人才庫成員
河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)胸外科醫(yī)師分會(huì)青年委員會(huì)副組長
河南省抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì)委員

本文來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

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