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知識(shí)拓展

結(jié)節(jié)病

一、結(jié)節(jié)病概述和歷史回顧

結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種原因不明的以非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病。以中青年發(fā)病為主。最常侵犯的部位是雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)，其次是肺臟、皮膚、眼睛、淺表淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、腎臟、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等幾乎全身各器官。臨床表現(xiàn)多種多樣，可以無(wú)明顯的臨床癥狀，也可以有發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咳痰或/和其他器官受累的癥狀。診斷需要依靠臨床、影像和病理進(jìn)行綜合判斷。糖皮質(zhì)激素是主要治療手段。本病為一種自限性疾病，大多預(yù)后良好，有自然緩解的趨勢(shì)，少數(shù)病例的病情呈進(jìn)行性進(jìn)展，晚期呈現(xiàn)受累臟器功能衰竭。1877年英國(guó)醫(yī)師HutchinsonJ首次報(bào)道了一位58歲肢體多發(fā)性突出表面的皮膚損害患者，當(dāng)時(shí)他認(rèn)為這是“痛風(fēng)”的表現(xiàn)，并未予以明確的命名。1899年挪威皮膚科醫(yī)師BoeckC鑒于患者皮損外表與肉瘤相似，故稱之為“類肉瘤病(sarcoid)”。隨著人們對(duì)本病研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入，該病的命名及診斷和治療經(jīng)歷了不斷的變遷。1940年該病正式被命名為“結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)”，并沿用至今。1941年挪威皮膚學(xué)家KveimA將結(jié)節(jié)病患者淋巴結(jié)提取物接種到其他結(jié)節(jié)病患者皮內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可引起同樣的結(jié)節(jié)樣病變；以后美國(guó)學(xué)者SiltzbachL對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，用結(jié)節(jié)病患者的脾臟提取液作為抗原接種到其他患者皮內(nèi)，證實(shí)該方法具有很好的特異性，此后被正式命名為“Kveim-Siltzbach”試驗(yàn)，且在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)被用作結(jié)節(jié)病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。1946年L?fgrenS發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病患者可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱和多關(guān)節(jié)炎，并將其命名為“L?fgren綜合征”。1951年皮質(zhì)激素開始用于結(jié)節(jié)病的治療，取得了良好的效果，其后有學(xué)者提出通過(guò)X線胸片分期以評(píng)估預(yù)后。隨著研究的深入，結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制逐漸被揭示。1975年首次提出血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(SACE)可作為結(jié)節(jié)病活動(dòng)性判斷的生物學(xué)標(biāo)記物。1977年Voisin E發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病患者支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞比例增加，此外，1981年HunninghakeGW等發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病是以病變部位輔助T淋巴細(xì)胞激活為主的疾病。Moller于1996年進(jìn)一步證實(shí)了結(jié)節(jié)病是Th1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常性疾病。

二、流行病學(xué)

結(jié)節(jié)病世界各地均有發(fā)生，任何年齡、性別及種族均可發(fā)病，發(fā)病率差異很大。本病好發(fā)于40歲以下，80%的發(fā)病年齡在25~45歲，兒童和老年人罕見。高峰年齡男性為30~40歲，女性呈雙峰分布；第一高峰20~29歲，第二高峰50~59歲。女性發(fā)病略高于男性。美國(guó)女性年發(fā)病率為6.3/10萬(wàn)，男性為5.9/10萬(wàn)。由于人種不同，結(jié)節(jié)病的發(fā)病率不同，黑種人最高，白種人次之，黃種人較低。美國(guó)黑種人年發(fā)病率為35.5/10萬(wàn)，白種人為10.9/10萬(wàn)。結(jié)節(jié)病發(fā)病率與地區(qū)也有關(guān)，寒冷地區(qū)多發(fā)，熱帶較少。我國(guó)被認(rèn)為是結(jié)節(jié)病發(fā)病率較低的地區(qū)，但近年來(lái)發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)。結(jié)節(jié)病在我國(guó)平均發(fā)病年齡為38.5歲，30~40歲占55.6%，男女發(fā)病率之比為5:7。

三、病因?qū)W

結(jié)節(jié)病的病因目前尚不清楚。一百多年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)結(jié)節(jié)病的病因提出了多種假說(shuō)，包括：①病原微生物；②職業(yè)和環(huán)境因素；③基因易感性；④免疫調(diào)節(jié)異常等(表29-1-1)，但至今缺乏確切的證據(jù)說(shuō)明它們與結(jié)節(jié)病的發(fā)病關(guān)系。

在眾多可能的感染性因素中，研究最多，受關(guān)注最高的是結(jié)核分枝桿菌，早在1936年Schaumann就提出了此假設(shè)但一直沒(méi)有被證實(shí)。近年來(lái)隨著核酸檢測(cè)技術(shù)和免疫學(xué)方法的進(jìn)展，有學(xué)者報(bào)道可以在高達(dá)60%的結(jié)節(jié)病組織中檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌的DNA，但至今仍沒(méi)有直接證據(jù)證實(shí)結(jié)節(jié)病與結(jié)核分枝桿菌之間的關(guān)系。

在職業(yè)和環(huán)境因素探討方面，最具有代表性的研究是在美國(guó)進(jìn)行的結(jié)節(jié)病病因?qū)W病例對(duì)照研究(ACCESS)，本研究共收集了706例病理證實(shí)的結(jié)節(jié)病患者，同時(shí)根據(jù)性別年齡、種族和地理位置匹配情況選擇了706例對(duì)照人群，以大于5%的暴露人群發(fā)生結(jié)節(jié)病的風(fēng)險(xiǎn)(OR)超過(guò)2倍作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，但本研究沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)論。一些達(dá)到1.5倍風(fēng)險(xiǎn)的因素有：從事農(nóng)業(yè)勞動(dòng)、發(fā)霉的工作環(huán)境、接觸殺蟲劑、消防隊(duì)員等，而吸煙與結(jié)節(jié)病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。

由于結(jié)節(jié)病有明顯的地區(qū)和種族差異及有家族發(fā)病現(xiàn)象，因此有學(xué)者認(rèn)為遺傳因素可能在結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制中起了一定的作用。具有結(jié)節(jié)病發(fā)病因素背景的人群在接觸某種抗原后可能更容易產(chǎn)生肉芽腫性炎癥反應(yīng)。遺傳易感性的差異可表現(xiàn)在免疫調(diào)節(jié)，T 細(xì)胞功能，或抗原遞呈和識(shí)別等方面。

四、病理學(xué)

結(jié)節(jié)病的病理特征是非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞肉芽腫，典型的病變分為中心區(qū)和周邊區(qū)兩部分。中心區(qū)結(jié)構(gòu)致密，沒(méi)有壞死，由上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及散在的CD4淋巴細(xì)胞組成。周邊區(qū)由圈狀的疏松排列的淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞組成。上皮樣細(xì)胞肉芽腫結(jié)節(jié)，大小形態(tài)比較一致，分布均勻，境界清楚。巨噬細(xì)胞內(nèi)常有包涵體，如星狀體和Schaumann體。結(jié)節(jié)病肉芽腫可彼此融合，但通常仍保留原有結(jié)節(jié)輪廓。肉芽腫可存在數(shù)月或數(shù)年，但最終向兩個(gè)方向發(fā)展，或消失而不遺留形態(tài)改變，或發(fā)展為纖維化。銀染色可見結(jié)節(jié)周圍有大量網(wǎng)狀纖維增生，在結(jié)節(jié)內(nèi)最初嗜銀纖維較少，以后逐漸增多，圍繞每個(gè)細(xì)胞形成網(wǎng)狀，并與結(jié)節(jié)周圍嗜銀纖維融合，最終整個(gè)結(jié)節(jié)被纖維化組織所替代。晚期結(jié)節(jié)病以廣泛肺纖維化為特征。

五、免疫學(xué)及發(fā)病機(jī)制

雖然結(jié)節(jié)病的病因至今不明，但至少有三個(gè)方面的證據(jù)說(shuō)明結(jié)節(jié)病是由基因易感性宿主對(duì)特殊的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)的結(jié)果。①流行病學(xué)特點(diǎn)；②表現(xiàn)為以CD4T淋巴細(xì)胞激活為主的炎癥反應(yīng)；③結(jié)節(jié)病患者T細(xì)胞受體(TCR)研究結(jié)果提示存在著特異性抗原。目前認(rèn)為，結(jié)節(jié)病是由未知的特異性抗原引起的以局部CD4T淋巴細(xì)胞激活為特征的細(xì)胞免疫性疾病。

(一)細(xì)胞免疫 

結(jié)節(jié)病是以病變部位CD4T輔助細(xì)胞(主要是Th1細(xì)胞)激活、增殖為主的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)性疾病，但是結(jié)節(jié)病患者的細(xì)胞免疫存在著矛盾現(xiàn)象：病變部位細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，而外周細(xì)胞免疫功能低下。結(jié)節(jié)病病變部位CD4T淋巴細(xì)胞持續(xù)激活、增殖并釋放各種炎性介質(zhì)在結(jié)節(jié)病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用。通過(guò)支氣管肺泡灌洗液(BALF)和肺組織免疫組化檢查，目前已證實(shí)結(jié)節(jié)病是以Th1細(xì)胞(主要產(chǎn)生IL-2 INF-γ和TNF-β等細(xì)胞因子)激活為主的細(xì)胞免疫性疾病。Th1細(xì)胞的激活需依賴二種信號(hào)，其一為巨噬細(xì)胞釋放的白介素-1(IL-1)，其二為抗原呈遞細(xì)胞(APC)呈遞的抗原。Th1從APC接受抗原信息，主要依靠T細(xì)胞表面存在的T細(xì)胞受體(TCR)。吞噬抗原的APC細(xì)胞和激活的Th1細(xì)胞通過(guò)自分泌和旁分泌途徑，不斷釋放IL-1、IL-2、IL-12、IL-15和TNF-α等多種細(xì)胞因子，使得巨噬細(xì)胞和CD4T淋巴細(xì)胞不斷向病變部位聚集并激活，從而造成一種惡性循環(huán)。

結(jié)節(jié)病外周細(xì)胞免疫功能低下，表現(xiàn)為外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，CD4/CD8下降，對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)。造成這種矛盾現(xiàn)象的原因可能為：①CD4T輔助細(xì)胞的分布異常。由于外周血CD4*T輔助細(xì)胞向炎癥部位大量積聚使得在外周血CD4T輔助細(xì)胞減少。②調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞平衡失調(diào)。人體存在著一種調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞,其表面表達(dá)CD4CD25rigFoxP3+)，其主要功能是免疫調(diào)節(jié)。在結(jié)節(jié)病病變部位，由于CD4T細(xì)胞的大量激活、增殖，在肉芽腫周圍聚集了許多CD4CD25rightFoxP3 Treg細(xì)胞，這種細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗增殖活性，其主要功能是抑制局部細(xì)胞免疫增強(qiáng)和局部炎癥反應(yīng)，但這種細(xì)胞不能完全抑制TNF-α的產(chǎn)生，因此不能有效控制局部炎癥反應(yīng)，從而造成惡性循環(huán)，CD4CD25brighFoxP3Treg細(xì)胞不斷大量的增殖，導(dǎo)致結(jié)節(jié)病活動(dòng)期患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)和外周血中Treg細(xì)胞也有明顯的增多，從而抑制了外周的細(xì)胞增殖活性，造成皮膚結(jié)核菌素試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)。

(二)體液免疫

結(jié)節(jié)病患者常可出現(xiàn)多克隆高丙種球蛋白血癥。伴有結(jié)節(jié)紅斑的急性結(jié)節(jié)病患者可出現(xiàn)IgM和IgA水平升高，隨著結(jié)節(jié)紅斑的消退，IgM和IgA增高的程度有所降低，但免疫球蛋白的變化與病情變化無(wú)關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)節(jié)病支氣管肺泡灌洗液中很少見到B淋巴細(xì)胞，同樣在結(jié)節(jié)病肉芽腫組織也很少見到B淋巴細(xì)胞，而外周血B淋巴細(xì)胞并不過(guò)量分泌免疫球蛋白，故許多學(xué)者推測(cè)，結(jié)節(jié)病患者出現(xiàn)非特異性的免疫球蛋白增高，可能是由于病變部位T細(xì)胞在激活過(guò)程中，產(chǎn)生多種B淋巴細(xì)胞刺激因子，非特異性地刺激B淋巴細(xì)胞所致。

(三)肉芽腫形成 

從廣義上說(shuō)，肉芽腫可分為兩大組：一組是異物肉芽腫，另一組是過(guò)敏反應(yīng)性肉芽腫，結(jié)節(jié)病肉芽腫屬于后者。雖然導(dǎo)致結(jié)節(jié)病肉芽腫形成的最早期生化反應(yīng)尚不清楚，但病變部位T細(xì)胞的持續(xù)激活及其釋放的細(xì)胞因子在結(jié)節(jié)病肉芽腫形成過(guò)程中起重要作用。

1.抗原識(shí)別及處理 結(jié)節(jié)病形成的第一步，是抗原接觸、處理和遞呈。結(jié)節(jié)病的抗原是什么現(xiàn)在還不清楚。目前認(rèn)為，當(dāng)結(jié)節(jié)病抗原進(jìn)入體內(nèi)后，抗原呈遞細(xì)胞(APC,如肺泡巨噬細(xì)胞和肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞)首先吞噬抗原，通過(guò)消化處理，再將經(jīng)過(guò)處理的抗原片段(一般為含8~24個(gè)氨基酸短肽)，通過(guò)HLA-Ⅱ類分子遞呈給T輔助細(xì)胞并激活T輔助細(xì)胞。

2.炎癥反應(yīng) APC細(xì)胞和致敏、活化的T淋巴細(xì)胞可以通過(guò)自分泌和旁分泌途徑釋放大量的細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子和黏附分子等，如IL-1、IL-2、γ干擾素(IFN-y)、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、TNF-a、IL-6、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(MIF-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌趨化細(xì)胞因子(RANTES)等，上述因子進(jìn)一步激活和趨化淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞向肺內(nèi)炎癥部位聚集并激活，從而形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，共同發(fā)揮作用。

特別需要指出的是，下呼吸道的上皮細(xì)胞，特別是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞也可通過(guò)其原有的HLA-DR表達(dá)和一些黏附分子的表達(dá)共同刺激T細(xì)胞。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞在結(jié)節(jié)病發(fā)病機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步闡明。

3.肉芽腫形成機(jī)制持續(xù)性的抗原存在，導(dǎo)致APC細(xì)胞和活化的T輔助細(xì)胞持續(xù)性產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，使得淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞不斷募集到病變部位，由單核細(xì)胞分化成的巨噬細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在細(xì)胞間黏附分子(如LFA-1和ICAM)等因素的作用下逐步形成肉芽腫。

(四)纖維化 結(jié)節(jié)病肉芽腫中的免疫細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與纖維化過(guò)程。比較重要的有胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)及纖維蛋白原積等。另外Th1/Th2 平衡失調(diào)，特別是病變部位Th1細(xì)子向Th2細(xì)胞因子(IL-4和IL-13)轉(zhuǎn)化時(shí)，容易發(fā)展為纖維化。

六、結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)

結(jié)節(jié)病可累及全身各系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，90%以上的患者為胸內(nèi)結(jié)節(jié)病，以肺外病變作為首發(fā)癥狀的結(jié)節(jié)病較為少見，各系統(tǒng)受累的頻率見表29-1-2。結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)與患者的種族、疾病的分期、受累器官及肉芽腫病變的程度等相關(guān)。臨床上30%~60%的結(jié)節(jié)病患者可無(wú)癥狀，僅在胸部X線檢查時(shí)偶爾被發(fā)現(xiàn)。約1/3的結(jié)節(jié)病患者可出現(xiàn)非特異的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、乏力、胸痛和體重下降。發(fā)熱多為低熱，個(gè)別結(jié)節(jié)病患者可為高熱。

根據(jù)結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)，可以將結(jié)節(jié)病分為急性和慢性兩種類型：急性型結(jié)節(jié)病表現(xiàn)為急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性紅斑、雙肺門淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱和多關(guān)節(jié)炎，臨床稱為L(zhǎng)ofgren綜合征，這類患者預(yù)后好，自愈率高。慢性型結(jié)節(jié)病常隱匿起病，容易出現(xiàn)狼瘡樣凍瘡結(jié)節(jié)、多臟器受累和眼部慢性表現(xiàn)，病程往往大于2年。

(一)胸內(nèi)結(jié)節(jié)病  90%以上的結(jié)節(jié)病發(fā)生在胸內(nèi)。呼吸道癥狀一般比較輕，以干咳多見。有50%的結(jié)節(jié)病沒(méi)有癥狀，只是偶然在X線胸片上發(fā)現(xiàn)異常。1/3~1/2的結(jié)節(jié)病患者臨床上有呼吸困難、干咳和胸痛表現(xiàn)?？┭既豢梢砸姷?，多為痰中帶血絲。結(jié)節(jié)病患者聽診往往無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，杵狀指(趾)發(fā)生率小于1%。

肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大以雙側(cè)對(duì)稱性腫大為特征，肺內(nèi)改變?cè)缙跒榉闻菅?，繼而發(fā)展為肺間質(zhì)浸潤(rùn)，晚期為肺間質(zhì)纖維化。根據(jù)胸部X線表現(xiàn)，結(jié)節(jié)病的胸內(nèi)改變可分為五期。

胸內(nèi)結(jié)節(jié)病的分期

分期   X線表現(xiàn) 

0期   無(wú)異常X線所見 

I期     門淋巴結(jié)腫大，而肺部無(wú)異常 

Ⅱ期   肺部彌漫性病變，同時(shí)有肺門淋巴結(jié)腫大 

Ⅲ期   肺部彌漫性病變,不伴肺門淋巴結(jié)腫大 

V期    肺纖維化

結(jié)節(jié)病的肺實(shí)質(zhì)改變常見，但咽部、氣管和支氣管等也會(huì)被累及，可發(fā)生氣道狹窄和支氣管擴(kuò)張。這些不典型胸內(nèi)結(jié)節(jié)病如不注意鑒別診斷，很容易造成誤診。不典型胸內(nèi)結(jié)節(jié)病可有如下表現(xiàn)：支氣管狹窄或壓迫造成的肺不張，肺內(nèi)孤立陰影，空洞病變，單側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)變。雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)，胸腔積液，氣胸，單側(cè)縱隔和/或肺門淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)肺門淋巴結(jié)不對(duì)稱腫大，以及淋巴結(jié)鈣化等。

(二)周圍淋巴結(jié) 周圍淋巴結(jié)腫大占結(jié)節(jié)病患者的1/3。周圍淋巴結(jié)受累以頸前、頸后、鎖骨上淋巴結(jié)多見。腹股溝、腋窩、肘窩次之。淋巴結(jié)大小差異很大，小的如綠豆大小，大的如核桃大小，常為孤立的、偶為多，可活動(dòng)，較韌，質(zhì)如橡皮狀，無(wú)痛。結(jié)節(jié)病侵犯周圍表淺淋巴結(jié)時(shí)一般常伴有雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大。如果沒(méi)有雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，單以周圍淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的結(jié)節(jié)病一般不會(huì)引起臨床注意。

(三)皮膚 結(jié)節(jié)病的皮膚受損相當(dāng)多見，占11%~ 25%。結(jié)節(jié)病的皮膚受損分為特異性和非特異性兩種。結(jié)節(jié)性紅斑為非特異性皮膚表現(xiàn)。特異性皮膚表現(xiàn)有斑片或結(jié)節(jié)狀病變：凍瘡樣狼瘡結(jié)節(jié)、斑丘疹、色素減退、紅皮病、皮膚潰瘍、銀屑病樣皮損、瘢痕性脫發(fā)、皮下結(jié)節(jié)等。結(jié)節(jié)性紅斑最為常見，多為結(jié)節(jié)病的早期表現(xiàn)，多發(fā)于女性，典型的結(jié)節(jié)紅斑表現(xiàn)為無(wú)痛性皮膚微隆起的紅斑損害，多見于下肢。凍瘡樣狼瘡結(jié)節(jié)的部位主要在面頰、鼻、唇和耳。

(四)心臟 受累部位以傳導(dǎo)系統(tǒng)及心肌為主，病變廣泛時(shí)可累及主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、心內(nèi)膜或心包。心臟結(jié)節(jié)病是結(jié)節(jié)病患者突然死亡的重要原因。受累部位以傳導(dǎo)系統(tǒng)及心肌為主，病變廣泛時(shí)可累及主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、心內(nèi)膜或心包。結(jié)節(jié)病的心臟表現(xiàn)并無(wú)特異性，主要臨床表現(xiàn)是心律失常、充血性心力衰竭、心包積液、瓣膜病變、心肌炎和心肌病等。

(五)眼睛 眼部結(jié)節(jié)病約占全身結(jié)節(jié)病的25%，其中1/3急性起病，以年輕女性多見，主要發(fā)生在結(jié)節(jié)病的早期?；颊叱０橛醒鄄刻弁春鸵暳φ系K，其余病例起病隱匿，病情呈慢性過(guò)程。結(jié)節(jié)病的眼部病變主要表現(xiàn)為葡萄膜炎(最常見為虹膜睫狀體炎）。多見的雙側(cè)典型表現(xiàn)為視神經(jīng)乳頭變形)，也可表現(xiàn)為急性結(jié)合膜炎和干燥性角膜結(jié)膜炎，前者多見于早期病變，結(jié)合膜活檢有助于確定診斷，后者可導(dǎo)致眼部干燥，如病變同時(shí)累及唾液腺可以表現(xiàn)出干燥綜合征的癥狀；晚期可并發(fā)白內(nèi)障和青光眼。

(六)神經(jīng)系統(tǒng) 5%~10%結(jié)節(jié)病患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累。結(jié)節(jié)病可侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位。腦部損害以肉芽腫浸潤(rùn)性損害為主，最常見的受累部位是腦膜、丘腦和垂體。腦實(shí)質(zhì)的損害以腦室周圍及室管膜受累為主。脊髓主要表現(xiàn)為亞急性或慢性脊髓病。周圍神經(jīng)和腦神經(jīng)損害常表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)根病等。幾乎所有的腦神經(jīng)都可被累及,但以面神經(jīng)受累最為常見。

(七)泌尿系統(tǒng) 結(jié)節(jié)病的腎小球，腎小管或動(dòng)脈受累罕見，但1,25-二羥基維生素D的過(guò)度產(chǎn)生很常見，可導(dǎo)致腸道鈣吸收增加，骨吸收增加，尿鈣增加，伴或不伴高鈣血癥。這個(gè)過(guò)程會(huì)最終導(dǎo)致腎鈣化和腎衰竭。即使結(jié)節(jié)病患者血鈣濃度正常，1,25-二羥基維生素D調(diào)節(jié)異常也可能導(dǎo)致腎石病和腎功能不全。

(八)消化系統(tǒng) 消化系統(tǒng)結(jié)節(jié)病主要見于肝臟、胰腺和胃腸道，結(jié)節(jié)病脾臟腫大者并不少見，但多無(wú)臨床癥狀。肝臟受累者可以有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或膽紅素升高，極少數(shù)患者可發(fā)展為肝硬化和門脈高壓或因肝內(nèi)膽管肉芽腫形成而產(chǎn)生慢性膽汁淤積。

(九)外分泌腺 結(jié)節(jié)病可以累及腮腺、淚腺、頜下腺，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的腺體腫大。如果腮腺腫大伴發(fā)熱、葡萄膜炎及神經(jīng)麻痹則稱為葡萄膜腮腺熱，或Heerfordt綜合征。

(十)骨骼關(guān)節(jié) 結(jié)節(jié)病性關(guān)節(jié)炎以侵犯大關(guān)節(jié)為主，表現(xiàn)為單發(fā)性或多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。癥狀與風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相似。結(jié)節(jié)病的最常見骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為急性多關(guān)節(jié)炎，可發(fā)生于結(jié)節(jié)病早期，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅腫、疼痛。膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)最常受累，,其次為肘、腕、肩關(guān)節(jié),手或足部末端指(趾)關(guān)節(jié)也可受累。

(十一)內(nèi)分泌系統(tǒng) 2%~10%的結(jié)節(jié)病患者可發(fā)生高鈣血癥，其發(fā)生機(jī)制與血中1,25-二羥基維生素D增高有關(guān)，而1,25-二羥基維生素D的升高與肉芽腫形成部位活化的單核巨噬細(xì)胞有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間的高鈣血癥可能導(dǎo)致腎鈣沉著癥、腎結(jié)石和腎衰竭。如果結(jié)節(jié)病累及垂體和下丘腦，則會(huì)發(fā)生隱匿性糖尿病。

(十二)生殖系統(tǒng) 女性生殖器官和乳房?jī)?nèi)可發(fā)生無(wú)癥狀的肉芽腫，子宮是最易受累的器官，但男性的生殖系統(tǒng)很少受累。

七、結(jié)節(jié)病的診斷

結(jié)節(jié)病的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、胸部X線征象、血清學(xué)檢查、免疫學(xué)指標(biāo)、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和67Ga肺掃描等檢查進(jìn)行綜合判斷，但最后確診依賴于病理學(xué)檢查。

(一)臨床常用檢查方法的評(píng)價(jià)

1血清學(xué)檢查  活動(dòng)期結(jié)節(jié)病可出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，約1/3的結(jié)節(jié)病患者可出現(xiàn)輕度貧血及全血細(xì)胞減少。血沉多加快，其原因可能與血清球蛋白含量有C反應(yīng)蛋白在小數(shù)癌例可腦言活動(dòng)串共右2%～10%合并高鈣血癥及高尿鈣癥。血清免疫球蛋白水平一般高于正常，尤其多見于伴有結(jié)節(jié)性紅斑和雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大的患者。當(dāng)病變侵及骨骼和肝臟時(shí)堿性磷酸酶可升高。

2.影像學(xué)檢查 胸部影像學(xué)檢查十分重要。典型表現(xiàn)為雙肺門及縱隔淋巴結(jié)對(duì)稱性腫大，可伴有肺內(nèi)結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀或斑片狀陰影。根據(jù)胸部X線片的表現(xiàn)可對(duì)胸內(nèi)結(jié)節(jié)病進(jìn)行分期。

(1)典型胸內(nèi)結(jié)節(jié)病的X線表現(xiàn)

1)胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大。①肺門淋巴結(jié)腫大：為對(duì)稱性腫大，常呈土豆?fàn)?，邊界清楚，密度均勻，是肺?nèi)結(jié)節(jié)病的典型表現(xiàn)。單側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大較少見。②縱隔淋巴結(jié)腫大：在前后位X線胸片上，為一側(cè)或雙側(cè)縱隔陰影增大，側(cè)位X線片除常見的氣管旁淋巴結(jié)腫大外，氣管隆突下和肺動(dòng)脈窗淋巴結(jié)均可受累。胸部CT可以很清楚顯示各組腫大的淋巴結(jié)。

2)肺內(nèi)改變。①間質(zhì)性改變：最為常見，表現(xiàn)為肺紋理增粗、紊亂的索條影，有時(shí)交織成網(wǎng)，也可表現(xiàn)為由肺門向外引伸的串珠樣索條狀陰影或小片狀浸潤(rùn)影，沿支氣管血管束分布；②肺泡型改變：表現(xiàn)為片絮狀滲出或?qū)嵶冴幱埃使?jié)段分布，似節(jié)段性肺炎，或以肺門區(qū)為中心，向外周發(fā)展，呈典型的碟形分布；③粟粒樣改變：呈雙肺散在粟粒狀點(diǎn)影，邊界清楚，直徑為1~2mm，以雙上肺多見；④團(tuán)塊樣改變：表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)性大結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)的特點(diǎn)是不超過(guò)葉間裂：⑤纖維瘢痕性病變：雙肺在磨玻璃陰影基礎(chǔ)上出現(xiàn)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀陰影，晚期可并發(fā)肺大皰、囊狀支氣管擴(kuò)張、氣胸、肺不張，最后發(fā)展成肺動(dòng)脈高壓、肺心病。

(2)不典型胸內(nèi)結(jié)節(jié)病影像學(xué)表現(xiàn)：不典型結(jié)節(jié)病的臨床診斷較為困難，易漏診或誤診，應(yīng)引起重視。不典型結(jié)節(jié)病影像學(xué)檢查主要有以下表現(xiàn)：

1)肺內(nèi)病變。X線征象可歸結(jié)為：①孤立性結(jié)節(jié)影：與原發(fā)性支氣管肺癌難以鑒別，極易誤診；②肺不張，可能與局部淋巴組織增生壓迫支氣管所致；③肺實(shí)變，可以單側(cè)也可以雙側(cè)肺實(shí)變；④雙肺粟粒樣結(jié)節(jié)不伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大，表現(xiàn)為較為均勻的結(jié)節(jié)影，直徑2~5mm，有時(shí)伴有細(xì)網(wǎng)格影。

2)肺門及縱隔淋巴結(jié)病變。不典型的表現(xiàn)有：①單純縱隔淋巴結(jié)腫大，容易與淋巴瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)核混淆；②單側(cè)或不對(duì)稱性肺門淋巴結(jié)腫大。

3)胸膜病變：結(jié)節(jié)病引起的胸膜病變(如胸腔積液、氣胸、乳糜胸)發(fā)生率為2%~4%。胸腔積液可以為單側(cè)，也可以雙側(cè)，有些患者可以同時(shí)伴有心包積液，需要臨床注意鑒別。

3 支氣管鏡檢查 支氣管鏡檢查對(duì)結(jié)節(jié)病的診斷具有重要作用，不僅可以觀察有無(wú)氣道內(nèi)病變，而且可以進(jìn)行支氣管黏膜活檢、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查、經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBLB)和經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸活檢(TBNA)。

(1)支氣管鏡黏膜活檢：纖維支氣管鏡有時(shí)可見支氣管黏膜水腫或網(wǎng)狀血管增生，黏膜小結(jié)節(jié)，呈白色或黃白色。黏膜活檢的陽(yáng)性率取決于黏膜是否受累，病變部位活檢陽(yáng)性率高達(dá)80%以上，沒(méi)有病變的黏膜活檢陽(yáng)性率也在30%左右，總體陽(yáng)性率在39%~69%。

(2)經(jīng)纖支鏡肺活檢：是目前確診結(jié)節(jié)病較為簡(jiǎn)便和安全的活檢方法。文獻(xiàn)報(bào)告TBLB不僅對(duì)Ⅱ期及Ⅲ期患者有診斷價(jià)值，對(duì)X線胸片陰性而僅有肺門淋巴結(jié)腫大的I期患者也能獲陽(yáng)性結(jié)果。X線胸片有斑點(diǎn)狀結(jié)節(jié)影的病例，其陽(yáng)性率為50%~80%。X線胸片肺部無(wú)異常的病例，陽(yáng)性率有時(shí)也可達(dá)50%~60%。

(3)經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸：對(duì)于腫大的肺門和縱隔淋巴結(jié)，可以通過(guò)經(jīng)支氣管鏡淋巴結(jié)針吸技術(shù)取得少許組織或細(xì)胞進(jìn)行檢查，總體陽(yáng)性率在60%左右。近來(lái)隨著經(jīng)支氣管鏡超聲引導(dǎo)淋巴結(jié)針吸技術(shù)(EBUS-TBNA)的應(yīng)用，淋巴結(jié)穿刺陽(yáng)性率明顯提高，陽(yáng)性率可達(dá)95%以上。

4.支氣管肺泡灌洗   對(duì)BALF作細(xì)胞成分和T淋巴細(xì)胞亞群的分析，對(duì)進(jìn)一步了解結(jié)節(jié)病局部的免疫過(guò)程和判定結(jié)節(jié)病病變的活動(dòng)性有重要意義，對(duì)評(píng)價(jià)治療效果也有一定參考價(jià)值。由于結(jié)節(jié)病是以CD4*T淋巴細(xì)胞激活增殖為主的疾病，因此BALF中，細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞比例和 CD4/CD8比值均升高。結(jié)節(jié)病患者淋巴細(xì)胞比例常>20%，有時(shí)可以高達(dá)60%。一般認(rèn)為，BALF中淋巴細(xì)胞數(shù)>20%，對(duì)活動(dòng)期結(jié)節(jié)病有診斷價(jià)值，其敏感性為的69.1%，但特異性較差，為56.3%。CD4/CD8 敏感性低，特異性與數(shù)值有關(guān)。如果CD4/CD8>5，可證實(shí)結(jié)節(jié)病診斷；CD4/CD8>3.6~5，結(jié)節(jié)病可能性大。

5.肺功能檢查 肺功能檢查可了解肺受損的程度，但與臨床和X線胸片改變的相關(guān)性差。肺功能可以正常，也可以呈限制性或阻塞性通氣功能障礙，病變嚴(yán)重時(shí)可以有彌散功能受損。動(dòng)脈血?dú)夥治鲈缙诳梢哉＃谶\(yùn)動(dòng)后血氧會(huì)下降，反映彌散功能障礙。晚期常有低氧血癥和高二氧化碳血癥。系列肺功能檢查對(duì)了解病情進(jìn)展和緩解有一定幫助。

6.Kveim-Siltzbach皮膚試驗(yàn)   Kveim-Siltzbach皮膚試驗(yàn)曾經(jīng)用于結(jié)節(jié)病的診斷，但這項(xiàng)檢查由于抗原制備和陽(yáng)性率的限制已經(jīng)很少使用。

7.結(jié)核菌素試驗(yàn)   結(jié)節(jié)病的結(jié)核菌素試驗(yàn)通常為陰性或弱陽(yáng)性。結(jié)核菌素試驗(yàn)在西方國(guó)家被用以鑒別結(jié)節(jié)病和結(jié)核。在我國(guó)，結(jié)核病為常見病，將此項(xiàng)結(jié)果用于結(jié)節(jié)病鑒別診斷時(shí)需要慎重。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)節(jié)病患者結(jié)核菌素試驗(yàn)的陽(yáng)性率12%~28%。

8.67Ga(鎵)掃描    Ga能被活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞攝取，可了解結(jié)節(jié)病病變的活動(dòng)性和受累程度，并為活檢部位提供依據(jù)。頭顱“7Ga掃描呈現(xiàn)熊貓臉較具特異性，其他部位出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果可見于許多疾病，臨床應(yīng)注意鑒別。

9.¹⁸氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18FDG PET)   肉芽腫組織可以攝取18FDG而顯影，近年來(lái)已有多篇報(bào)告證實(shí)，應(yīng)用18FDG-PET可以幫助估計(jì)結(jié)節(jié)病器官受累的程度和進(jìn)行病理活檢的定位，也可用于療效判斷。

10.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)  一般認(rèn)為ACE由上皮樣肉芽腫分泌，但血清ACE水平與病情嚴(yán)重程度和體內(nèi)“肉芽腫負(fù)荷”沒(méi)有相關(guān)性。在結(jié)節(jié)病僅有50%~75%的患者ACE水平升高，所以血清ACE正常不能排除結(jié)節(jié)病。值得注意的是，ACE活性增高可發(fā)生在其他種類的肉芽腫性疾病，如鈹病、硅肺、石棉肺、分枝桿菌病、麻風(fēng)、淋巴瘤、外源性變應(yīng)性肺泡炎、組織胞漿菌病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、人類免疫缺陷病毒感染和肝炎等。此外，血清ACE水平還受ACE基因多態(tài)性的影響，因此有學(xué)者認(rèn)為通過(guò)基因型校正的ACE值可能會(huì)增加診斷的敏感性而更具臨床診斷價(jià)值。

11.組織病理學(xué)檢查   病理檢查是診斷結(jié)節(jié)病的金標(biāo)準(zhǔn)。皮膚結(jié)節(jié)、淺表淋巴結(jié)及前斜角肌脂肪墊淋巴結(jié)活檢均是常見部位。有創(chuàng)的檢查包括縱隔鏡和胸腔鏡，以及開胸肺活檢，其他可供活組織檢查的組織還有腫大的腮腺、病變鼻黏膜和肝臟等。

(二)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)節(jié)病的診斷需要依靠臨床、胸部影像學(xué)、病理和輔助檢查進(jìn)行綜合判斷。確診結(jié)節(jié)病須符合以下條件:

1.X線胸片示雙側(cè)肺門及縱隔對(duì)稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)及斑片狀陰影。

2.組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)病。

3.需除外結(jié)核病、淋巴系統(tǒng)腫瘤或其他肉芽腫性疾病。支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞比例和/或CD4/CD8比值升高；血清ACE水平升高；結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗(yàn)為陰性或弱陽(yáng)性反應(yīng)；FDG-PET或6Ga放射性核素掃描及高鈣血癥或尿鈣增多可以作為結(jié)節(jié)病重要輔助診斷參考指標(biāo)。

(三)臨床診斷路徑 

1.仔細(xì)尋找有無(wú)其他臟器受累的表現(xiàn)，由于結(jié)節(jié)病可以同時(shí)累及多系統(tǒng)，因此應(yīng)該進(jìn)行全面仔細(xì)的體格檢查，比如皮膚、淺表淋巴結(jié)、腮腺、眼睛等，如果能夠找到證據(jù)，一方面提示有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，另一方面可以行必要的病理檢查，以明確診斷。

2.相關(guān)的輔助檢查如SACE、PPDESRCRP腫瘤標(biāo)記物等，可以幫助診斷和鑒別診斷。特別需要指出的是，結(jié)節(jié)病中僅有50%~75%的患者SACE升高，因此SACE不高，不能排除結(jié)節(jié)病。

3.支氣管鏡檢查  對(duì)可疑患者聯(lián)合進(jìn)行支氣管肺泡灌洗液(BALF)中淋巴細(xì)胞分類、T細(xì)胞亞群、氣管黏膜活檢和經(jīng)支氣管鏡肺活檢，絕大多數(shù)患者可以明確診斷，故對(duì)診斷和鑒別診斷具有重要意義。

4.有創(chuàng)病理學(xué)檢查對(duì)于上述檢查仍不能明確的患者，可以考慮進(jìn)行包括縱隔鏡淋巴結(jié)活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸腔鏡肺活檢或開胸肺活檢，但由于該類檢查均為有創(chuàng)性，臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

八、治療

(一)藥物

1.腎上腺糖皮質(zhì)激素  自1951年，Siltzbach發(fā)現(xiàn)腎上腺糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱激素)對(duì)結(jié)節(jié)病治療有效以來(lái)，激素一直為結(jié)節(jié)病治療的首選經(jīng)典藥物，它對(duì)于緩解癥狀、減少肉芽形成具有肯定療效，但是隨著治療病例數(shù)的增多，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)激素對(duì)疾病的自然病程和遠(yuǎn)期療效存在不確定性。臨床常用潑尼松或甲潑尼龍片劑口服，潑尼松初始劑量30~40mg/d(或等效劑量)，,在最初的3個(gè)月內(nèi)，宜使用15mg/d以上的劑量，3個(gè)月后以10~15mg/d的劑量維持6~9個(gè)月，然后在3~6個(gè)月內(nèi)逐漸把皮質(zhì)激素撤完，總療程1~1.5 年。目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明吸入激素對(duì)結(jié)節(jié)病治療有效，但對(duì)以咳嗽或有氣道高反應(yīng)性的患者可以試用吸入皮質(zhì)激素以緩解臨床癥狀。在使用激素期間，應(yīng)注意激素的副作用，包括免疫功能抑制、血糖升高、高血壓、骨質(zhì)疏松及肥胖等。

2.非腎上腺皮質(zhì)激素藥物    當(dāng)激素治療無(wú)效或患者不能耐受激素的副作用時(shí)，就要考慮其他替代藥物。也可以用于一些需要長(zhǎng)期使用激素，如心臟、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病，但有使用激素的禁忌證的患者，可以減少激素的用量。

(1)細(xì)胞毒藥物：因起效比較緩慢，故多用于慢性結(jié)節(jié)病。

1)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)：是治療結(jié)節(jié)病的二線藥物中最常用的一種。一般7.5~15mg口服，一周1次。由于起效時(shí)間較慢，故多用于對(duì)激素抵抗或復(fù)發(fā)的慢性結(jié)節(jié)病，治療皮膚、眼部、神經(jīng)系統(tǒng)等病變的有效率為75%~100%，肺結(jié)節(jié)病的有效率40%~47%，與激素同時(shí)使用可以減少激素用量，甚至完全停用激素，并且出現(xiàn)不能耐受的副作用少，是一個(gè)理想的替代激素的藥物。

2)硫唑嘌呤(azathioprine)：僅有少量治療肺結(jié)節(jié)病的非隨機(jī)對(duì)照研究，提示硫唑嘌呤作為治療肺結(jié)節(jié)病的二線藥物可以在一定程度上改善病情或減少激素的劑量。一般用于嚴(yán)重、難治性結(jié)節(jié)病，如神經(jīng)系統(tǒng)病變。劑量在50~150mg/d，開始時(shí)應(yīng)從小劑量開始逐漸加量，并注意血常規(guī)和肝功能的監(jiān)測(cè)。

3)環(huán)孢素(cyclosporin)：目前最常用于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。對(duì)肺結(jié)節(jié)病的治療結(jié)果并不一致，目前缺乏有效依據(jù)，必要時(shí)可根據(jù)患者情況有選擇使用。

4)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：在結(jié)節(jié)病中的應(yīng)用相對(duì)較少，有時(shí)被用在難治性結(jié)節(jié)病，如經(jīng)激素治療失敗的神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟病變。劑量在50~150mg/d。副作用主要有骨髓抑制、消化道癥狀、出血性膀胱炎等。

5)苯丁酸氮芥(chlorambucil)：其作用并不優(yōu)于其他細(xì)胞毒藥物，而且副作用較大，因此已基本被其他藥物所取代。

(2)非細(xì)胞毒藥物

1)氯喹和羥氯喹(chloroquine，hydroxychloroquine)：用于治療結(jié)節(jié)病已有多年的歷史。總的來(lái)說(shuō)治療的有效率低于50%，其中治療皮膚結(jié)節(jié)病的有效率為35%。肺結(jié)節(jié)病的療效比較難判斷，可作為慢性結(jié)節(jié)病的維持治療。副作用包括消化道癥狀和視網(wǎng)膜病變等，羥氯喹的副作用較輕微。治療中應(yīng)定期行眼部檢查，監(jiān)測(cè)肝功能變化。

2)己酮可可堿(pentoxifylline)：至今報(bào)道的研究并不多，但目前還沒(méi)有關(guān)于治療慢性病例或遠(yuǎn)期預(yù)后的研究。

3)沙利度胺(thalidomide)：目前僅局限于治療結(jié)節(jié)病皮膚病變，療效比較確切，但用以治療肺結(jié)節(jié)病只有極少量報(bào)道。除了致胎兒畸形的危險(xiǎn)外，其他副作用還有嗜睡、便秘、無(wú)痛性外周神經(jīng)病變等。

3.特異性抗 TNF-藥物

(1)英夫利西單抗(infliximab)：目前已有幾個(gè)用它成功治療結(jié)節(jié)病的病例報(bào)道，均取得了理想的效果。但因?yàn)閷儆谝环N新的治療藥物，而且價(jià)格昂貴，目前還未能廣泛應(yīng)用。常見的副作用與不良反應(yīng)有：過(guò)敏反應(yīng)、感染等。

(2)依那西普(entanercept)：是一種可溶性TNF-a受體融合蛋白。國(guó)外已有治療結(jié)節(jié)病的報(bào)道，但資料還很少。

(二)適應(yīng)證 由于絕大部分結(jié)節(jié)病患者不經(jīng)治療可獲自行緩解，而且治療本身也會(huì)帶來(lái)許多副作用，所以結(jié)節(jié)病在開始治療前首先要考慮能否先觀察而不予治療，尤其是對(duì)I期或急性型的結(jié)節(jié)病患者。一般認(rèn)為，在出現(xiàn)以下情況時(shí)可考慮給予治療，并首選口服腎上腺糖皮質(zhì)激素。這些指征包括:

1.有明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，如咳嗽、呼吸困難、胸痛等，和/或明顯的全身癥狀，如乏力、發(fā)熱等。

2.肺功能進(jìn)行性惡化。

3.胸部影像學(xué)檢查病變進(jìn)行性加重。

4.有肺外重要臟器的受累，如心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛和肝臟等。治療目的在于控制結(jié)節(jié)病活動(dòng)，保護(hù)重要臟器功能，在使用這些藥物時(shí)，要考慮到這些藥物潛在的副作用和可能帶來(lái)的益處。

(三)復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)病的治療   結(jié)節(jié)病治療中還存在的一個(gè)重要問(wèn)題是復(fù)發(fā)，20%~60%的患者在激素減量過(guò)程中或停用后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的患者多需要更長(zhǎng)期，可能是數(shù)年的治療。但判斷患者有無(wú)復(fù)發(fā)的可能性是非常困難的。對(duì)于停藥后復(fù)發(fā)病例，一般糖皮質(zhì)激素治療仍然有效，因此多數(shù)學(xué)者傾向于這時(shí)給予更大劑量或更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療以防止再次復(fù)發(fā)，并在必要時(shí)加用其他如細(xì)胞毒性藥物。對(duì)于在激素減量中復(fù)發(fā)的患者，可以考慮給予小劑量激素長(zhǎng)期維持。如果已經(jīng)發(fā)生了不可逆的器官損害，如肺纖維化、肝硬化等，那么治療的重點(diǎn)應(yīng)該轉(zhuǎn)移到加強(qiáng)支持治療上，而不應(yīng)一味地加大激素用量或盲目加用其他免疫抑制劑來(lái)試圖逆轉(zhuǎn)損害。

九、預(yù)后

結(jié)節(jié)病的預(yù)后與胸部X線片的分期有一定關(guān)系。I期結(jié)節(jié)病60%~80%可緩解，Ⅱ期結(jié)節(jié)病50%~60%可緩解，Ⅲ期結(jié)節(jié)病只有不到30%可緩解。有Lofgren綜合征的預(yù)后最佳，自愈率超過(guò)80%。提示預(yù)后不良的因素有：黑種人，40歲以后發(fā)病，癥狀持續(xù)超過(guò)2年，以及Ⅳ期結(jié)節(jié)病等。由于50%的復(fù)發(fā)患者發(fā)生在停止糖皮質(zhì)激素治療后的2~6個(gè)月內(nèi)，因此長(zhǎng)期的仔細(xì)隨訪是必需的。結(jié)節(jié)病的病死率為1%~4%,肺、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是主要致死原因。

引自--第三版《呼吸病學(xué)》