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指南解讀│《兒童過(guò)敏性鼻炎診療——臨床實(shí)踐指南》治療部分解讀

王智楠

過(guò)敏性鼻炎；指南；兒童；治療；解讀

兒童過(guò)敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是主要由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的、鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。AR已經(jīng)成為兒童主要的呼吸道慢性炎性疾病，在我國(guó)兒童AR的發(fā)病率高達(dá)7.83%～28.5%［1］，且逐年增高。

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童耳鼻咽喉專(zhuān)業(yè)委員會(huì)基于國(guó)內(nèi)外AR診療相關(guān)指南和臨床研究的進(jìn)展，結(jié)合專(zhuān)家的臨床診治經(jīng)驗(yàn)，撰寫(xiě)了適合國(guó)內(nèi)的《兒童過(guò)敏性鼻炎診療——臨床實(shí)踐指南》。該指南闡述了兒童AR對(duì)健康和生活質(zhì)量的影響以及應(yīng)如何進(jìn)行規(guī)范化診療，希望能向兒科、耳鼻咽喉科、特別是基層醫(yī)師提供相應(yīng)的指導(dǎo)性建議；同時(shí)針對(duì)兒童患兒的實(shí)際病情制定個(gè)性化的防治措施，增強(qiáng)患者對(duì)治療的依從性，提高療效和安全性，以期進(jìn)一步改善兒童患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。

1    診斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)患兒家族史和典型過(guò)敏病史、臨床表現(xiàn)以及與其一致的過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果而制定。

1.1　癥狀　噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn)2個(gè)或以上，每天癥狀持續(xù)或累計(jì)在1 h以上，可伴有呼吸道癥狀（咳嗽、喘息等）和眼部癥狀（眼癢、流淚、眼紅和灼熱感等）等其他伴隨疾病癥狀［2］以及“熊貓眼”等特殊體征。 

1.2　體征　常見(jiàn)鼻黏膜蒼白、 水腫，鼻腔水樣分泌物。

1.3　過(guò)敏原檢測(cè)　至少1種過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和（或）血清特異性IgE陽(yáng)性。

1.4　鼻分泌物涂片　采用伊紅美藍(lán)染色（瑞氏染色）， 高倍顯微鏡下嗜酸粒細(xì)胞比例＞0.05為陽(yáng)性。

1.5　血常規(guī)檢查　可見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞增高。

具有上述癥狀和體征，同時(shí)具備過(guò)敏原SPT和（或）血清特異性IgE陽(yáng)性這2項(xiàng)中任何1項(xiàng)的陽(yáng)性結(jié)果，方能確診為兒童AR［3］。

2    治療方案

AR的治療原則包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育，即“防治結(jié)合，四位一體”［4-6］。環(huán)境控制主要是指避免接觸變應(yīng)原和各種刺激物，AR的主要治療方法是藥物治療和變應(yīng)原特異性免疫治療。AR治療需要防治結(jié)合，采取階梯治療模式（如圖1）。

2.1　避免接觸過(guò)敏原　室外過(guò)敏原不能完全避免，室內(nèi)過(guò)敏原可以避免。對(duì)于經(jīng)常暴露于高濃度室內(nèi)過(guò)敏原（塵螨、動(dòng)物皮屑等）的AR患兒，在環(huán)境評(píng)估之后，建議采用多方面措施避免接觸塵螨和寵物［5-6］。對(duì)花粉過(guò)敏的AR患兒，最好避開(kāi)致敏花粉播散的高峰期，以減少癥狀發(fā)作。

2.2　藥物治療　根據(jù)AR患兒癥狀特點(diǎn)和年齡的不同，采用的治療藥物也有不同。輕度間歇性采取口服抗組胺藥物治療，中重度間歇性和持續(xù)性AR采取鼻用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑聯(lián)合用藥。

2.2.1　抗組胺藥物　抗組胺藥與組胺有共同的乙胺基團(tuán)，可與H1受體結(jié)合，使活性受體向非活性受體轉(zhuǎn)換，進(jìn)而拮抗組胺發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［7］。

（1）口服抗組胺藥：1970年開(kāi)始出現(xiàn)第一代的抗組胺藥，八、九十年代初，第二代抗組胺藥陸續(xù)問(wèn)世。第一代產(chǎn)品有明顯的嗜睡副反應(yīng)，而第二代產(chǎn)品為無(wú)或較少鎮(zhèn)靜作用。第一代藥品（如撲爾敏、苯海拉明）能透過(guò)血腦屏障，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)；第二代藥品（如氯雷他定、西替利嗪）較難透過(guò)血腦屏障，鎮(zhèn)靜作用小。第二代口服抗組胺藥對(duì)H1受體特異性增高，通過(guò)血腦屏障的可能性更小，更少產(chǎn)生抗膽堿能作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。

第二代抗組胺藥為AR的一線治療藥物，臨床推薦用于兒童患者的治療。 這類(lèi)藥物起效快速，持續(xù)作用時(shí)間較長(zhǎng)，能明顯緩解鼻癢、噴嚏和流涕等鼻部癥狀，對(duì)合并眼部癥狀也有效，但對(duì)改善鼻塞的效果有限［5，8-9］。一般每天只需用藥1次，療程不少于2周。5歲以下年幼兒童推薦使用糖漿［10］。目前，臨床上兒童AR常用的口服二代抗組胺藥物為氯雷他定及西替利嗪。第二代口服抗組胺藥對(duì)鼻部癥狀的療效雖然不及鼻用糖皮質(zhì)激素，但能有效控制輕度和大部分中-重度間歇性AR［11-13］。對(duì)于一些特別嚴(yán)重、持續(xù)性發(fā)病的患兒，可與鼻用激素聯(lián)用。抗組胺藥物不但可以治療過(guò)敏性疾病，還能預(yù)防呼吸道感染和減少患兒的喘鳴次數(shù)，在哮喘的二級(jí)預(yù)防中有非常重要的作用［14］。

（2）鼻用抗組胺藥：鼻用抗組胺藥物起效快，臨床上對(duì)季節(jié)性、常年性AR或AR間歇性發(fā)作的患者可使用該類(lèi)藥。筆者曾對(duì)113例小兒變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行研究，男79例，女34例，年齡2.0～13.5歲，平均7歲，分別用立復(fù)汀噴霧劑（立復(fù)汀組）和生理鹽水噴鼻劑（生理鹽水組）進(jìn)行治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，立復(fù)汀組的總有效率為95.1％，生理鹽水組為25.0％；立復(fù)汀組起效時(shí)間72.1％在1min以?xún)?nèi)，維持時(shí)間72.1％在5h以上，而生理鹽水組起效時(shí)間23.1％在3min以?xún)?nèi)，維持時(shí)間30.8％在3h以?xún)?nèi)。2周后，立復(fù)汀組所查鼻分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少或消失（P<0.05）［15］?？梢?jiàn)，對(duì)于輕度AR患兒可選用鼻噴抗組胺藥進(jìn)行治療，對(duì)于中度患兒，可選用鼻噴抗組胺藥或者激素，6歲以下可選用立復(fù)汀噴霧劑，6歲以上首選愛(ài)賽平噴霧劑，而對(duì)于重度患兒應(yīng)選擇愛(ài)賽平噴霧劑聯(lián)合鼻噴激素治療。

2.2.2　鼻用糖皮質(zhì)激素　鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療AR的理論基礎(chǔ)是在鼻黏膜受體部位可以聚集高濃度的藥物［16］。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、抗過(guò)敏和抗水腫作用，其抗炎作用為非特異性，對(duì)各種炎性疾病均有效，可持續(xù)控制炎性反應(yīng)狀態(tài)。

鼻用糖皮質(zhì)激素是兒童AR的一線治療藥物，對(duì)兒童AR患者的所有鼻部癥狀包括噴嚏、 流涕、鼻癢和鼻塞均有顯著改善作用［6，9，17］。輕度間歇性AR使用鼻用糖皮質(zhì)激素的療程為2～4周； 中重度持續(xù)性患者與抗組胺藥聯(lián)合應(yīng)用療程為8～12周。鼻用糖皮質(zhì)激素短期治療的鼻出血發(fā)生率不到10%，而長(zhǎng)期治療（療程1年以上）的鼻出血發(fā)生率可達(dá)20%［5］。掌握正確的鼻腔噴藥方法可減少鼻出血的發(fā)生，應(yīng)指導(dǎo)患者避免朝向鼻中隔噴藥。

2.2.3　抗白三烯藥　抗白三烯藥又稱(chēng)為白三烯調(diào)節(jié)劑，主要分為白三烯受體拮抗劑和白三烯合成抑制劑。該類(lèi)藥物選擇性地與半胱氨酸白三烯CysLT1受體結(jié)合，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷半胱氨酰白三烯的生物活性而發(fā)揮作用［4］，更適用于學(xué)齡前期鼻塞較重的患兒使用。對(duì)于中重度AR患兒，抗白三烯藥可作為聯(lián)合用藥，特別是與鼻用糖皮質(zhì)激素一起使用。一部分并發(fā)哮喘的患者可受益于此藥［5］。

2.2.4　肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑　肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑為AR的二線治療藥物，臨床酌情使用。其中色甘酸鈉臨床較常用，對(duì)緩解AR兒童的噴嚏、流涕和鼻癢癥狀有一定效果。

2.2.5　減充血?jiǎng)?duì)于有嚴(yán)重鼻塞癥狀的AR患兒，可短期局部使用減充血?jiǎng)?，連續(xù)使用不超過(guò)1周。臨床不推薦口服減充血?jiǎng)▊温辄S堿等）常規(guī)治療AR。

不同治療藥物的療效比較見(jiàn)表1［18-19］。美國(guó)變應(yīng)性疾病報(bào)告認(rèn)為，“皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物”。鼻噴激素對(duì)抗所有鼻部癥狀（包括鼻塞）均強(qiáng)有效，而且作用時(shí)間長(zhǎng)（可長(zhǎng)至 48h）。鼻噴激素只發(fā)揮局部抗炎作用，全身安全性較好。

2.2.6　中藥　某些中草藥成分具有抗過(guò)敏、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用［20-21］，其中草藥香葉醇（geraniol）成分具有抗過(guò)敏、抗炎作用［22］。

2.2.7　鼻腔沖洗　鼻腔鹽水或海水沖洗是一種安全、方便、價(jià)廉的治療方法，通常用于鼻腔和鼻竇炎性疾病的輔助治療。使用生理鹽水或高滲鹽水或海水進(jìn)行鼻腔沖洗，可清除鼻內(nèi)刺激物、過(guò)敏原和炎性分泌物等，減輕鼻黏膜水腫，改善黏液纖毛清除功能［23-24］，高滲海水霧洗更適用于嬰幼兒。一般在其他鼻用藥物之前使用。

2.3　免疫治療　過(guò)敏原特異性免疫療法（allergen-specific immunotherapy，SIT）是針對(duì)IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的對(duì)因治療，即給予患兒逐步增加劑量的過(guò)敏原提取物（治療性疫苗），誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受，使患兒再次接觸相應(yīng)過(guò)敏原時(shí)癥狀明顯減輕，甚至不產(chǎn)生臨床癥狀。免疫治療具有改變自然病程、控制癥狀、減少用藥、減少哮喘等并發(fā)癥、預(yù)防過(guò)敏原種類(lèi)增加等優(yōu)點(diǎn)。AIT的常規(guī)維持時(shí)間是3至5年?；ǚ厶崛∥颯CIT治療AR和屋塵螨提取物治療過(guò)敏性哮喘的回顧性研究表明：治療3年后停藥，AIT對(duì)癥狀的緩解作用依然能夠持續(xù)。塵螨提取物SLIT治療AR的前瞻性研究表明，進(jìn)行3到4年的主動(dòng)治療能夠?qū)ΠY狀的緩解作用持續(xù)7到8年［25］。

2.3.1　皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）　在兒童AR早期開(kāi)展SCIT，對(duì)疾病的預(yù)后具有重要的意義。除鼻部癥狀明顯改善外，接受SCIT的患者，新出現(xiàn)過(guò)敏原致敏的數(shù)量明顯少于藥物治療的患者［26］。值得注意的是，不同種類(lèi)的過(guò)敏原疫苗的劑量尚未統(tǒng)一，其療效和安全性有差別。因此，宜在確保治療安全性的前提下，根據(jù)患兒病情調(diào)整治療方案，避免發(fā)生全身及局部不良反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性縱向觀察研究表明了兒童患者 SCIT 和成人一樣安全，證實(shí)了兒童SCIT 治療局部反應(yīng)的發(fā)生率與成人相似。此外，兒童出現(xiàn)嚴(yán)重全身反應(yīng)的發(fā)生率較低，且一般都發(fā)生在 SCIT 注射后 30 min內(nèi)，目前的醫(yī)療水平和治療方案足以監(jiān)測(cè)和避免出現(xiàn)危及生命的情況。但是仍不能完全排除出現(xiàn)遲發(fā)嚴(yán)重反應(yīng)的可能。應(yīng)提高對(duì) SCIT 引起不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，當(dāng)患兒發(fā)生全身反應(yīng)時(shí)應(yīng)該及時(shí)就醫(yī)［28］。

2.3.2　舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）　SLIT是一種經(jīng)口腔黏膜給予過(guò)敏原疫苗，使患者逐漸實(shí)現(xiàn)免疫耐受的特異性免疫治療方法。大量國(guó)內(nèi)外臨床研究以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析證實(shí)了其對(duì)AR和哮喘的療效及安全性［28-34］。用于SLIT的過(guò)敏原疫苗有滴劑和片劑。筆者觀察了應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑對(duì)塵螨過(guò)敏 AR患兒2年的治療情況， 并對(duì)低齡組和高齡組進(jìn)行療效對(duì)比觀察， 發(fā)現(xiàn)及時(shí)電話隨訪對(duì)患兒進(jìn)行教育和指導(dǎo)，能顯著提高治療依從性， 粉塵螨滴劑脫敏治療療程長(zhǎng)， 難以堅(jiān)持。電話隨訪組患兒SLIT依從性明顯增加， 依從率從52.8%上升到91.7%， 其中每月隨訪組患兒依從率與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 患兒依從率隨電話隨訪頻率的增加而增加［35-38］。

2.3.3　奧馬珠單抗治療　奧馬珠單抗作為抗 IgE 的重組人源化單克隆抗體，可以顯著降低 IgE 抗體的濃度，減輕患者的過(guò)敏癥狀，奧馬珠單抗治療與特異性免疫治療二者聯(lián)用可以改善其進(jìn)行特異性免疫治療的耐受性。全身過(guò)敏反應(yīng)顯著減少，并使更多的患者達(dá)到免疫療法的目標(biāo)維持劑量。一項(xiàng)多中心、雙盲、平行分組研究，探討對(duì)于接受過(guò)敏原特異性免疫治療的中度及中度以上持續(xù)性哮喘患者，奧馬珠單是否可作為一種有效的預(yù)治療手段。該研究采用集群給藥方案來(lái)進(jìn)行初始皮下 SIT 治療。與傳統(tǒng)方案相比，可更快速地達(dá)到有效治療劑量；與沖擊治療方案相比，發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更小。該研究納入 275 例患有中度及中度以上持續(xù)性過(guò)敏性哮喘，吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）哮喘不能完全控制，包括聯(lián)用奧馬珠單抗和 SIT 治療AR的患者，未發(fā)現(xiàn)該藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件［39］。

2.4　手術(shù)治療　對(duì)于兒童AR經(jīng)藥物保守治療無(wú)效，特別是鼻塞癥狀加重、需進(jìn)行外科手術(shù)治療者，推薦對(duì)雙側(cè)下鼻甲黏膜下行低溫等離子射頻消融術(shù)，緩解鼻塞癥狀。對(duì)于合并鼻竇炎可以行腺樣體低溫等離子射頻消融術(shù)，合并有鼻息肉可以行鼻息肉摘除術(shù)［40］。

2.5　健康教育　健康教育在AR防治體系中有重要意義。應(yīng)做好與患兒及其監(jiān)護(hù)人的溝通，使其正確理解疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)及AR對(duì)學(xué)習(xí)能力、生活質(zhì)量及下呼吸道的影響（如可誘發(fā)哮喘），提高其防患意識(shí)，增強(qiáng)對(duì)治療的信心和依從性，改善治療效果和醫(yī)患雙方的滿(mǎn)意度。

兒童AR的健康教育可以分為3個(gè)方面：首診教育、強(qiáng)化教育（隨診教育）以及家庭和看護(hù)人員教育［41］。主要內(nèi)容包括：（1）過(guò)敏知識(shí)的普及，讓患兒及監(jiān)護(hù)人了解AR的病因、風(fēng)險(xiǎn)因素、疾病進(jìn)程以及潛在危害；（2）告知患兒過(guò)敏原檢查的必要性和主要檢測(cè)方法；（3）指導(dǎo)患兒或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行良好的環(huán)境控制，避免接觸或盡可能少接觸過(guò)敏原；（4）介紹藥物和免疫治療的療效、療程和潛在的不良反應(yīng)，指導(dǎo)患兒用藥以及調(diào)整治療方案。

健康教育應(yīng)有針對(duì)性和實(shí)用性，針對(duì)AR患兒的癥狀、檢查結(jié)果及治療反應(yīng)等實(shí)施個(gè)體化的宣教方案。語(yǔ)言應(yīng)通俗易懂，盡量避免專(zhuān)業(yè)醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)。臨床醫(yī)生可在門(mén)診發(fā)放宣傳畫(huà)冊(cè)，通過(guò)電話、短信、微信和網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等開(kāi)通多渠道醫(yī)療咨詢(xún)服務(wù)，定期隨訪溝通，針對(duì)患兒在治療過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行科學(xué)、合理的解答。

參考文獻(xiàn) (略)

（2018-12-16收稿）