阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。據(jù)《World Alzheimer Report 2018》統(tǒng)計(jì)，全球每3秒鐘就產(chǎn)生1名新的癡呆患者。目前，全球至少有5000萬癡呆患者，預(yù)計(jì)到2050年，將達(dá)1.52億，其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者。由于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制還沒有研究透徹，藥物的研發(fā)絕大多數(shù)折戟塵沙，目前FDA僅批準(zhǔn)5個(gè)藥物對(duì)癥治療，去年中國條件性批準(zhǔn)了GV-971，但還需要進(jìn)一步數(shù)據(jù)消除質(zhì)疑。目前公認(rèn)的假說包括淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說和Tau蛋白假說。另外膽堿性假說是最早的假說，認(rèn)為阿爾茨海默病是由于神經(jīng)系統(tǒng)減少神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿而造成的。目前已有 4 款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物獲 FDA 批準(zhǔn)上市：他克林 (Trcrine)、多奈哌齊（Donepezil）、利斯的明 (Rivastigmine)、加蘭他敏 (Galantamine)。其中他克林由于其肝毒性會(huì)造成急性肝損傷而退市。這些藥物在1993-2001 年之間獲批。由于這些藥物副作用大，對(duì)于阿爾茨海默病的治療效果有限，膽堿性假說沒有受到廣泛的支持。另外在2003年，NMDA 受體調(diào)節(jié)劑美金剛(Memantine) 獲批上市，依舊只能夠改善病人癥狀。而在此之后的近十七年里，沒有任何一款改變疾病進(jìn)程的新藥獲FDA批準(zhǔn)。由于眾多藥物在淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說上慘痛失敗，科學(xué)家和藥物研發(fā)公司將目光逐漸轉(zhuǎn)向Tau蛋白和更多作用機(jī)制。今年7月發(fā)表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020 》盤點(diǎn)了目前臨床試驗(yàn)中藥物作用機(jī)制。截至2020年2月27日，治療AD的136項(xiàng)試驗(yàn)中有121個(gè)藥物。圖1顯示了目前在AD臨床試驗(yàn)中的所有藥物。試驗(yàn)中有12種（9.9％）藥物目標(biāo)增強(qiáng)認(rèn)知，12種（9.9％）藥物旨在治療神經(jīng)精神和行為癥狀。有97個(gè)藥物（80.2％）目標(biāo)緩解疾病，其中16個(gè)（16.5％）靶向淀粉樣蛋白，11個(gè)（11.3％）靶向tau蛋白（作為主要靶標(biāo)或作為非臨床或前期臨床研究中觀察到的作用之一）?？沟矸蹣拥鞍姿幬镏杏?種是小分子，10種是單克隆抗體或生物療法。抗tau蛋白藥物包括4個(gè)小分子和7個(gè)生物療法。值得注意的是，炎癥/感染/免疫和突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)類藥物各有20個(gè)藥物在臨床階段，占比最高。藥物作用機(jī)制的數(shù)量統(tǒng)計(jì)見圖2。另外，圖3將AD對(duì)癥治療藥物及其具體作用機(jī)制進(jìn)行了梳理分類（更多部分請(qǐng)見下期）。圖1. 2020年用于治療阿爾茨海默氏病的臨床試驗(yàn)藥物[1]
（截至2020年2月27日，來自ClinicalTrials.gov。內(nèi)環(huán)顯示3期藥物；中環(huán)包含2期藥物；外環(huán)顯示1期藥物；藥物綠色區(qū)域是生物制劑；紫色區(qū)域是可緩解疾病的小分子；橙色區(qū)域是認(rèn)知增強(qiáng)或行為和神經(jīng)精神癥狀的癥狀治療藥物；圖標(biāo)的形狀顯示了試驗(yàn)的人群；圖標(biāo)的顏色顯示了藥物作用機(jī)制類別，帶下劃線的藥物是2019年新加入管線的。）圖3. 臨床試驗(yàn)藥物與詳細(xì)作用機(jī)制樹狀圖（對(duì)癥治療部分）臨床3期改善癥狀藥物較多，疾病緩解藥物中靶向淀粉樣蛋白最多：進(jìn)入臨床3期共有29種藥物，改善癥狀藥物共12個(gè)（41％），其中4種認(rèn)知增強(qiáng)（13.8％）和8種治療行為癥狀（27.6％）；疾病緩解藥物共17個(gè)（59％），按照作用機(jī)制劃分，其中6個(gè)靶向淀粉樣蛋白（5個(gè)生物藥）、突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)作用4個(gè)藥物，炎癥/感染/免疫4個(gè)藥物（1個(gè)同時(shí)作用于淀粉樣蛋白），代謝/生物能2個(gè)藥物，血管系統(tǒng)和Tau蛋白各1個(gè)藥物。另外，6種DMT藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥，AD屬于適應(yīng)癥拓展。相比2019年，2020年有5個(gè)新的藥物進(jìn)入3期臨床管線[1]。臨床2期藥物作用機(jī)制豐富，突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)藥物最多：相比臨床3期藥物，臨床2期藥物的作用機(jī)制更為多樣。65個(gè)藥物中，改善癥狀藥物共10個(gè)，其中6種認(rèn)知增強(qiáng)和4種治療行為癥狀；疾病緩解藥物共55個(gè)，包括14種生物藥和41種小分子藥物。其中靶向淀粉樣蛋白的藥物中生物藥和小分子藥物各4個(gè)（14.5%），按照機(jī)制分類包括4個(gè)免疫療法、2個(gè)抗聚集藥物、1個(gè)α-分泌酶調(diào)節(jié)劑和1個(gè)清除淀粉樣蛋白的藥物。與tau相關(guān)的藥物中1個(gè)小分子藥物和5個(gè)生物藥(10.9%)。突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)作用的藥物共15個(gè)小分子，占比最高為27.3%。炎癥/感染/免疫力相關(guān)的藥物共11個(gè)，其中4個(gè)生物藥和7個(gè)小分子藥物。在其他機(jī)制中，代謝/生物能相關(guān)的藥物6種，血管系統(tǒng)相關(guān)藥物4種，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)/蛋白質(zhì)病相關(guān)的藥物2種，表觀遺傳藥物2種，激素藥物1種。這65個(gè)藥物中，23個(gè)是拓展適應(yīng)癥藥物。2020年新增的臨床2期藥物有14個(gè)。臨床1期藥物中炎癥/感染/免疫機(jī)制藥物最多，靶向淀粉樣蛋白藥物進(jìn)一步減少：臨床1期27個(gè)藥物中，包括2個(gè)認(rèn)知增強(qiáng)劑和25個(gè)疾病緩解藥物（18個(gè)小分子藥物和7個(gè)生物藥），沒有針對(duì)神經(jīng)精神癥狀的藥物。靶向淀粉樣蛋白的小分子藥物和生物藥各1個(gè)，靶向Tau蛋白的藥物小分子藥物和生物藥各2個(gè)。在過去5年的臨床管線中多元化趨勢(shì)不斷增強(qiáng)，其中tau蛋白、抗炎癥、突觸和神經(jīng)保護(hù)、代謝、神經(jīng)發(fā)生、血管系統(tǒng)和表觀遺傳藥物增加。靶向淀粉樣蛋白藥物數(shù)量降低明顯。圖7. 2016-2020年藥物作用機(jī)制分類[1]值得注意的是，AD藥物研發(fā)管線中適應(yīng)癥拓展的藥物增加。這些藥物有了前期的非臨床研究、劑量研究、安全性和耐受性結(jié)果和藥物生產(chǎn)的基礎(chǔ)，藥物開發(fā)有望加速。在AD臨床1期、2期和3期研究中，分別有10、28、14個(gè)適應(yīng)癥拓展藥物，2020年共52個(gè)藥物，占管線的43%，相比2016年只有32個(gè)藥物（33%）。淀粉樣蛋白、Tau蛋白、突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)等不同機(jī)制AD藥物的詳細(xì)分析請(qǐng)見下期！[1].Cummings J ,Lee G ,Ritter A , et al. Alzheimer's disease drug development pipeline : 2020[J]. Alzheimer's & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions ,2020,6.
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
