AKI的病理生理學(xué)并未得到完全的闡述, 這并不是因?yàn)槟I臟的復(fù)雜性并且是難以達(dá)到的器官. 動物模型并不能很好的反映人的病理生理學(xué)(基礎(chǔ)疾病在其中起到重要作用), 并且AKI的綜合征存在異質(zhì)性[43], 最近一項(xiàng)研究表明低血容量, 缺血和膿毒癥的動物AKI模型表現(xiàn)為不同的基因組學(xué)反應(yīng)[44, 45]. 而在臨床實(shí)踐中AKI有著并不相同但又有相互重疊的病理生理學(xué)表現(xiàn), 需要個體化的治療[4], 這也部分解釋了為何臨床試驗(yàn)中很多干預(yù)手段會失敗. 除了那些有特定原發(fā)性腎疾病的情況, AKI的病理生理包括單純?nèi)砘蚓植垦鲃恿W(xué)改變所介導(dǎo)的GFR下降, 可逆性腎小管應(yīng)激/損傷, 到腎小管壞死. 重癥患者的AKI組織學(xué)改變一般為局灶性, 并且為中度的改變[46]. 這種復(fù)雜的病理生理過程中包括多種常見的疾病特征, 包括炎癥性, 缺血性及腎毒性損傷, 可能依次及相伴發(fā)生, 且基礎(chǔ)的疾病會產(chǎn)生不同的影響(圖3).
明確不同的病理生理學(xué)和預(yù)后的臨床表型對于確定新的治療目標(biāo)至關(guān)重要[4]. 心-腎綜合征中慢性心衰急性失代償所致的腎淤血是導(dǎo)致腎功能惡化的主要驅(qū)動力, 這也說明了臨床情況的重要性. 雖然使用利尿劑或是超濾消除液體過負(fù)荷可引起Scr水平的升高, 但能夠改善長期腎功能[47], 即使在腎損傷標(biāo)志物升高的患者中[48]. 提示減輕淤血的獲益超過了Scr的中度升高, 而在這種特殊的狀況下, 比如NT-proBNP可能比腎損傷標(biāo)志物是一種更為有用的生物標(biāo)志物[49]. 但重要的是由于AKI常常并存或次序存在多個危險因素和臨床狀況, 所以很難得出清晰的臨床推論, 這也強(qiáng)調(diào)了開展明確指導(dǎo)治療干預(yù)的主要AKI表型研究的重要性.
各種不同病理生理學(xué)通路的相互作用在膿毒癥中最為明顯, 而這也是危重患者AKI的最常見病因[2]. 缺血因素一般似乎并不是因?yàn)槿I血流降低. 而腎小球周圍分流可導(dǎo)致腎小球血流降低, 而炎癥引起的內(nèi)皮功能異?？烧T導(dǎo)微血管損傷和微血栓形成[50, 51]. 腎小管-腎小球反饋引起的出球小動脈收縮認(rèn)為是腎小管功能障礙的結(jié)果而不是原因[51]. 腎小管周圍毛細(xì)血管的損傷相關(guān)分子模式(DAMP)和病原體相關(guān)分子模式(PAMP)通過腎小球?yàn)V過, 和近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣細(xì)胞膜上的Toll樣受體作用從而導(dǎo)致炎癥[50, 51]. 招募的免疫細(xì)胞能進(jìn)一步引起免疫-病理生理反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的損傷[52]. 除了炎癥性損傷, 近期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示細(xì)胞周期停滯, 自噬缺乏, 鐵死亡, 線粒體功能障礙和代謝重編程也會導(dǎo)致膿毒癥AKI腎小管功能障礙[50].
其中一部分通路已經(jīng)開啟了對患者潛在干預(yù)的探索. 腎臟是具有高度代謝活性的器官, 最近得到顯著關(guān)注的通路為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)缺乏和代謝重編程引起的線粒體功能異常和能量代謝障礙[50, 51]. 實(shí)驗(yàn)性AKI的特征為PPAR-gamma-共激活因子1a(PGC-1a)缺乏, 其為一種線粒體生物合成的重要調(diào)節(jié)分子. NAD+是細(xì)胞能量代謝的重要分子(主要為脂肪酸氧化和糖酵解), 合成障礙和PGC-1a缺乏相關(guān). 心臟術(shù)后發(fā)展為AKI的患者NAD+降低. 另外在一項(xiàng)I期RCT研究中, NAD+前體煙酰胺能夠降低肌酐水平[53]. 目前一項(xiàng)大型RCT正在進(jìn)行中 (NCT04342975). 代謝重編程指的是在氧供和底物供應(yīng)缺乏情況下產(chǎn)能從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樾瘦^低的糖酵解. 這樣氧自由基(ROS)產(chǎn)生減少, 是一種降低非重要功能為代價維持細(xì)胞完整性的存活機(jī)制, 也解釋了AKI結(jié)果和功能特征之間的不一致. 但轉(zhuǎn)回到氧化磷酸化(通過AMPK介導(dǎo))似乎是存活之必需, 但需要通過線粒體自噬和線粒體生物發(fā)生補(bǔ)充有功能的線粒體[50, 51].
生物標(biāo)志物可協(xié)助揭開AKI的病理生理學(xué). 除代謝重編程, 細(xì)胞周期停滯是另一種保護(hù)機(jī)制, 防止細(xì)胞分裂的DNA損傷并下調(diào)能量消耗. 但和代謝重編程不同的是其似乎是一把雙刃劍, 因?yàn)槌掷m(xù)性細(xì)胞周期停滯修復(fù)變得適應(yīng)不良, 導(dǎo)致AKI向CKD轉(zhuǎn)變[54]. 最近認(rèn)為趨化因子C-C模體受體-14(CCL14)是持續(xù)性AKI的標(biāo)志物. 假設(shè)的機(jī)制(以及潛在的治療靶點(diǎn))為炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞釋放CCL14能激發(fā)單核細(xì)胞的浸潤和分化, 以及T細(xì)胞介導(dǎo)的纖維化和腎臟的不完全恢復(fù)[39]. 可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體(suPAR)是一種慢性炎癥和免疫激活的標(biāo)志物, 在年齡增長, 糖尿病, 心血管疾病, 感染和吸煙等多種情況下均有升高. 其也能預(yù)測CKD的發(fā)生和CKD的進(jìn)展. 能夠獨(dú)立預(yù)測各種情況下7天內(nèi)發(fā)生AKI[55]. 重要的是suPAR氧化通路的靶向治療能緩解實(shí)驗(yàn)性AKI的損傷[55], 提示可作為潛在的治療靶點(diǎn). 同樣尿Dickkopf-3(DKK3)是一種由腎小管分泌的促纖維化糖蛋白, 能夠調(diào)節(jié)涉及腎小管-間質(zhì)纖維化的Wnt/b信號傳導(dǎo)通路, 預(yù)測CKD的GFR下降和腎纖維化. 最近被認(rèn)為是一種術(shù)前預(yù)測心臟術(shù)后發(fā)生AKI, 以及重要的是AKI后長期腎功能惡化的有力指標(biāo)[56]. 這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了發(fā)生AKI和進(jìn)展為CKD的病理生理之間的相互關(guān)系. 上文所述研究通過潛類別分析找到兩種不同的臨床亞型(AKI-SP1和AKI-SP2), 兩者生物標(biāo)志物表達(dá)(內(nèi)皮功能異常的標(biāo)志物如腫瘤壞死因子受體-1, 血管生成素-1和2), 腎臟和患者預(yù)后以及對血管加壓素治療反應(yīng)[57]均不相同, 很明顯是由基因所決定的[58]. 這僅是尋找導(dǎo)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和臨床獲益的病理生理學(xué)通路的第一步.
腎毒性新進(jìn)展
有的藥物有直接的腎毒性, 有的藥物并沒有腎毒性但能干擾腎內(nèi)的血流動力學(xué)(如ACE抑制劑, NSAIDs), 還有的藥物沒有腎毒性在腎衰時會積蓄因此在使用時需要小心. 最常見的犯罪藥物為造影劑和抗生素, 但多藥物毒性可能才是主要的問題. 醫(yī)師開立藥物需考慮對腎功能的影響以及藥物的清除是否會被AKI影響. 開立腎毒性藥物需要盡可能減少頻率和療程, 但在威脅生命的情況下并不能因?yàn)閾?dān)心AKI而限制使用[59]. 即使有輕度的血清肌酐水平升高也應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用潛在的腎保護(hù)性藥物(如糖尿病腎病中ACE抑制劑).
既往認(rèn)為造影劑是引起AKI的重要原因. 但近期的觀察性研究和匹配性得分調(diào)整的模型發(fā)現(xiàn)即使對于膿毒癥和ICU患者, 是否使用造影劑之間發(fā)生AKI并無相關(guān)差異[60-62], 提示造影劑誘導(dǎo)AKI的風(fēng)險(因果聯(lián)系)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于既往的認(rèn)為, 而造影劑相關(guān)AKI(時間關(guān)聯(lián))通常有其他的原因. 而在造影劑后并沒有腎損傷生物標(biāo)志物的升高[6]也支持這種觀點(diǎn). 所以在需要明確診斷威脅生命的狀況時不應(yīng)當(dāng)推遲增強(qiáng)CT. 而在其他的所有情況下, 需要平衡造影劑誘導(dǎo)AKI并不明確的風(fēng)險和缺失重要診斷的風(fēng)險, 同時也要考慮替代性的造影手段的可能性[64]. 近期的指南建議高?；颊呤褂弥械葎┝康脑煊皠┘邦A(yù)防性等張液體水化[65], 雖然即使是后者也受到質(zhì)疑[66]. 很明顯重癥患者水化應(yīng)當(dāng)考慮個體患者的容量狀態(tài), 平衡腎臟低灌注的風(fēng)險和液體過負(fù)荷的風(fēng)險. 一項(xiàng)大型RCT明確乙酰半胱氨酸并無益處, 而在預(yù)防造影劑腎病方面碳酸氫鈉也并不優(yōu)于生理鹽水[67].
關(guān)于抗生素劑量, 最近的文獻(xiàn)主要強(qiáng)調(diào)了低于有效治療濃度在治療多耐藥(MDR)微生物中的危險, 因此對于治療指數(shù)窄的抗生素的劑量調(diào)整就很困難, 如萬古霉素, 氨基糖苷類和多粘菌素. 目前的試驗(yàn)研究抗生素最佳的輸注劑量和療程 (https://warwick.ac.uk/fac/sci/med/research/ctu/trials/adaptsepsis及NCT03213990).
多年來萬古霉素的腎毒性一直有爭議, 可能比既往所認(rèn)為的毒性低[68]. 最近一項(xiàng)薈萃分析顯示隨著谷濃度升高AKI的發(fā)生率升高, 當(dāng)谷濃度 ≥ 20 μg/mL時發(fā)生率顯著升高. 同時發(fā)現(xiàn)監(jiān)測AUC/MIC(目標(biāo)為400)可降低腎毒性[69]. 對有早期腎功能異常表現(xiàn)或是高危患者, 可考慮轉(zhuǎn)為毒性較低的替代藥物. 一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)和單獨(dú)使用萬古霉素或是聯(lián)合其他beta內(nèi)酰胺類藥物相比, 萬古霉素聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦腎毒性增加[70]. 一些研究提示Scr的增加并不能反映真實(shí)的AKI(GFR降低), 而是因?yàn)檫呃髁?他唑巴坦抑制了腎小管分泌肌酐, 但這僅在AKI早期如此[71]. 將來研究非肌酐GFR標(biāo)志物明確這一點(diǎn). 難治性MDR革蘭氏陰性菌的出現(xiàn)重燃了對于多粘菌素和氨基糖苷類藥物(主要為阿米卡星)的興趣. 最近大多數(shù)關(guān)于阿米卡星的研究聚焦在ICU患者達(dá)到有效性的最佳劑量上, 但腎毒性的研究很少. 一項(xiàng)小規(guī)?；谄ヅ涞难芯刻崾径唐谑褂冒⒚卓ㄐ?< 3天)并沒有毒性, 這可以足夠橋接細(xì)菌學(xué)結(jié)果的等待時間[72]. 多粘菌素具有腎毒性[73], 其中多粘菌素E的腎毒性強(qiáng)于多粘菌素B[74]. 但由于絕大多數(shù)時候作為最后手段使用, 腎功能異常通常是無法避免的不良反應(yīng). 雖然缺乏臨床研究的證據(jù), 但結(jié)合損傷標(biāo)志物和治療藥物檢測能協(xié)助降低藥物的腎毒性.
器官交互：隨著重癥AKI的發(fā)生發(fā)展, 幾乎所有的腎臟器官都會受累. 這種廣泛器官的受累代表了原發(fā)疾病(休克, 全身炎癥)對于多個臟器的影響. 但另一個解釋是衰竭臟器的相互影響, 也就是器官交互也可能會起到作用. 其他臟器的衰竭的確可以導(dǎo)致AKI, 最著名的是心力衰竭引起的心-腎綜合征, 以及肝衰竭引起的肝-腎綜合征. ARDS及機(jī)械通氣(的模式)提示也會影響腎功能[75]. 但也能從另一個方向理解器官交互的概念, 認(rèn)為AKI是一種全身性疾病會影響其他器官如心臟[76], 肺臟[75], 肝臟和大腦[77, 78]. 腎臟并不是多器官衰竭過程中無辜的旁觀者, 而是啟動了多種代謝和體液途徑影響遠(yuǎn)隔器官. 潛在的可能機(jī)制是因?yàn)槟I功能的降低, 導(dǎo)致尿毒癥毒素積蓄, 液體過負(fù)荷, 酸堿電解質(zhì)紊亂. 另外中性粒細(xì)胞遷徙及來源于腎臟的炎癥介質(zhì), 或是腎替代治療(RRT)等支持治療的不良反應(yīng)引起的炎癥性機(jī)制也可能發(fā)揮作用. 腎臟和免疫系統(tǒng)之間也存在交互, 一方面炎癥是發(fā)生AKI的重要病理生理機(jī)制, 而另一方面AKI誘導(dǎo)的免疫抑制導(dǎo)致了繼發(fā)感染的高度易感性. 尿毒癥毒素抵抗素是細(xì)胞免疫功能障礙的重要介質(zhì)[79]. 觀察性研究發(fā)現(xiàn)腎功能異常增加了心臟術(shù)后發(fā)展為嚴(yán)重感染機(jī)會[80], 而近乎一般的AKI患者因膿毒癥而死亡[81, 82], 這也說明了AKI誘導(dǎo)免疫癱瘓的臨床意義.
AKI對其他器官影響的直接證據(jù)大多數(shù)來自動物實(shí)驗(yàn)(總結(jié)見于[77, 78]), 因?yàn)樵谂R床上很難區(qū)分常見病因產(chǎn)生的影響和器官交互. 比如發(fā)現(xiàn)腎-心綜合征涉及依賴半乳糖凝集素-3的通路[83]. 近期動物研究也提示急性腎臟缺血可誘導(dǎo)肺臟功能性和轉(zhuǎn)錄的改變, 和尿毒癥無關(guān)但和白細(xì)胞運(yùn)輸相關(guān)[84].
很明顯腎臟和其他器官的交互是AKI相關(guān)致病率和病死率增加的重要因素[85], 這也解釋了和匹配的對照組相比, AKI患者更容易因膿毒癥, 出血, 譫妄和呼吸衰竭而死亡[75, 76, 86].
預(yù)防AKI
一般原則
所有入住ICU患者都應(yīng)當(dāng)遵循一般預(yù)防原則, 包括糾正低血容量和低血壓, 停用及避免使用腎毒性藥物, 及糾正高糖血癥[64].
液體管理
液體治療的目標(biāo)在于糾正血管內(nèi)低血容量, 但不至引起液體過負(fù)荷和相關(guān)并發(fā)癥, 包括新發(fā)的或是進(jìn)展的AKI[87]. 中心靜脈壓升高, 深靜脈淤血和發(fā)生AKI之間的聯(lián)系主要發(fā)生在淤血性心力衰竭患者, 但其他的ICU患者隊(duì)列中也有報道[88, 89]. 一項(xiàng)ARDS患者的隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)限制性的液體策略是安全的[90]. 相反圍手術(shù)期限制性液體管理增加了擇期腹部大手術(shù)患者發(fā)生AKI的風(fēng)險[91]. 已經(jīng)發(fā)生AKI的患者限制液體的作用尚不明確, 可能依賴于基礎(chǔ)血管內(nèi)容量狀態(tài). 一項(xiàng)AKI重癥患者預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示限制液體攝入防止液體過負(fù)荷患者發(fā)生不良反應(yīng)和RRT的需求降低[92]. 同樣一項(xiàng)膿毒癥患者在啟動液體復(fù)蘇后主動限制液體的研究發(fā)現(xiàn)AKI的進(jìn)展較少[93], 但之后的兩項(xiàng)研究使用了同樣的方法卻無法再現(xiàn)之前的結(jié)果[94, 95]. 目前正在進(jìn)行限制液體對高危患者的有效性和安全性及主動降階梯治療的相關(guān)研究, 結(jié)果尚未出來[96].
近期大型RCT評估了重癥和非重癥患者復(fù)蘇用的晶體液類型. SMART研究比較了生理鹽水和緩沖晶體液, 發(fā)現(xiàn)緩沖晶體液治療患者的主要腎臟不良事件(MAKE)發(fā)生率降低, 但在AKI最重分級, RRT需求或Scr至少翻倍的患者比例無明顯差異. 兩組間輸液的中位數(shù)量無差異. 和生理鹽水相比, 膿毒癥患者使用緩沖晶體液30天在院病死率降低[97].
腎灌注壓
無液體反應(yīng)伴心輸出量障礙的情況可能需要血管活性藥物. 有趣的是PREV-AKI研究的干預(yù)組中集束化治療使用更多多巴酚丁胺的患者獲得獲益效果[17]. 對于早期AKI, 觀察性研究提示高CO和氧輸送(DO2)有利于預(yù)防AKI進(jìn)展[98], 雖然早期目標(biāo)導(dǎo)向治療一般并不會影響AKI[99]. 重要的是由于腎內(nèi)分流和微循環(huán)障礙AKI也可發(fā)生在腎灌注正?；蚴巧叩幕颊遊50]. 應(yīng)當(dāng)盡量努力避免嚴(yán)重的低血壓, 因?yàn)檫@是AKI明確的病因, 特別是在自我調(diào)節(jié)紊亂的情況下. 避免發(fā)生AKI的最佳平均動脈壓(MAP)仍不明確, 應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整[100]. 在納入了2463名年齡 > 65歲的膿毒癥患者中, 和常規(guī)治療相比, 「允許性低血壓」(MAP 60 – 65 mmHg)和需要RRT及90天病死率增加并無關(guān)系; 雖然嚴(yán)重程度較輕的AKI并未評估[101]. 而在一項(xiàng)納入感染性休克的RCT的慢性高血壓亞組的患者中, 較低和MAP目標(biāo)和肌酐翻倍或需要RRT相關(guān)[102]. 相似的是和固定血壓目標(biāo)(80 mmHg)相比, 大手術(shù)患者維持收縮壓在靜息收縮壓的10%范圍內(nèi)的患者術(shù)后AKI發(fā)生率明顯降低[103]. 一項(xiàng)感染性休克的回顧性研究發(fā)現(xiàn), 將患者根據(jù)生病前和復(fù)蘇后的MAP水平進(jìn)行分層, 發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇后MAP接近或是高于其生病前MAP的患者AKI的發(fā)病率最低[104]. 所以基于已經(jīng)存在指標(biāo)更為個體化的治療可能是血壓管理的最佳手段. 另外應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注腎灌注壓(MAP-CVP)的重要性[105, 106].
不同的血管活性藥物或是正性肌力藥物對于腎功能的影響各不相同并依賴于基礎(chǔ)情況. 維持腎灌注最常見的血管活性藥物為去甲腎上腺素[107]. 單純α-1激動劑苯腎上腺素對于腎功能的影響鮮少研究, 但并沒有獲益證據(jù)[108]. 大劑量的兒茶酚胺類藥物有副作用. 血管加壓素是一種內(nèi)源性非兒茶酚胺類升壓藥物, 能夠優(yōu)先收縮出球小動脈, 從而增加腎小球的灌注壓和尿液的產(chǎn)生. 而在VANISH研究中[109], 去甲腎上腺素和血管加壓素治療患者的非-腎衰天數(shù)相似, 但血管加壓素組患者在前7天的Scr水平較低, 尿量較多, 因此使用RRT比例較低(25.4% vs. 35.3%). 一項(xiàng)納入4個RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)血管加壓素降低RRT的需求(RR 0.86, 95% CI 0.74 – 0.99), 但敏感性分析提示該結(jié)論并不強(qiáng)健[110]. 而再近些的VANCS研究證明了隨機(jī)分配至血管加壓素組患者的主要綜合預(yù)后比去甲腎上腺素組患者明顯好轉(zhuǎn), 主要是AKI發(fā)生率降低的效應(yīng)[111]. 最近研究休克患者使用血管緊張素II證明和去甲腎上腺素一樣能夠穩(wěn)定血流動力學(xué)(ATHOS-3[112]). 該研究的事后分析顯示使用RRT亞組患者使用血管緊張素II比去甲腎上腺素的RRT的時間縮短, 生存率提高[113], 這需要進(jìn)一步的驗(yàn)證. 對腎功能潛在的影響自然一直需要權(quán)衡潛在的副作用.
生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療
一些關(guān)于大手術(shù)患者的單中心研究發(fā)現(xiàn)通過生物標(biāo)志物識別的高?；颊邌覭DIGO預(yù)防集束化治療能夠降低AKI的發(fā)生率和進(jìn)展, 但在以患者為中心的預(yù)后中未見有益效應(yīng)[17, 18]. 生物標(biāo)志物指導(dǎo)的腎毒性藥物治療被提倡作為腎毒性管理的形式[114]. 當(dāng)前證據(jù)的強(qiáng)度阻礙了生物標(biāo)志物指導(dǎo)啟動RRT時機(jī)的常規(guī)使用[115]. 新發(fā)現(xiàn)的腎臟未恢復(fù)的標(biāo)志物包括CCL14[39]. 未來的研究需要明確生物標(biāo)志物指導(dǎo)啟動RRT中的潛在作用. 一項(xiàng)納入162名AKI患者的研究發(fā)現(xiàn)呋塞米應(yīng)激試驗(yàn)(FST)能夠非常好的預(yù)測是否需要行RRT治療[116]. 但在FST無反應(yīng)的患者中延遲或是標(biāo)準(zhǔn)啟動RRT患者預(yù)后無差異.
新的藥物
目前為止尚無預(yù)防或治療AKI的特定藥物或治療. 最近一項(xiàng)多中心RCT證明人重組堿性磷酸酶(AP), 一種內(nèi)毒素和ATP去磷酸化酶, 在一開始的7天與患者內(nèi)源性肌酐清除改善情況無顯著相關(guān). 但到28天的肌酐清除率改善且全因病死率下降[117]. 其他有希望的藥物包括新型復(fù)合物, 調(diào)整適應(yīng)癥的藥物, 以及針對多種途徑基于細(xì)胞的治療, 包括線粒體應(yīng)急, 細(xì)胞代謝, 炎癥, 抗氧化藥物, 凋亡, 修復(fù)機(jī)制和全身的血流動力學(xué)[118](附表1). 其中一些復(fù)合物已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn).
啟動RRT
在五項(xiàng)RCT中, 最近的五項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中有四項(xiàng)（補(bǔ)充表 2）未能證明早期 RRT 啟動對沒有明顯緊急適應(yīng)癥的患者的生存益處。 早期啟動擔(dān)心有可能的害處(低血壓, 低磷血癥, 透析依賴延長), 而「走一步看一部」的策略似乎在某種程度上是安全的[125]. 近期的AKIKI 2研究比較了「延遲」和「非常延遲」啟動RRT, 證明兩組間在非-RRT天數(shù)上并無差異[124], 但「非常延遲」組患者60天病死率更高. 生物標(biāo)志物指導(dǎo)RRT啟動強(qiáng)有力的證據(jù)仍然缺乏[114]. 速尿研究試驗(yàn)的作用仍需進(jìn)一步證明. 對于部分患者, 更為個體化的治療可能是合適的[59].
AKI的長期預(yù)后
一些回顧性研究, 其中大部分基于住院數(shù)據(jù)庫, 發(fā)現(xiàn)AKI即使在完全恢復(fù)后也和長期預(yù)后不佳相關(guān), 包括死亡, 發(fā)生心血管事件, 以及發(fā)生(或是進(jìn)展)CKD的風(fēng)險增加[2, 3]. 近期一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列(ASSESS研究)納入了住院期間伴或不伴AKI的3個月的住院存活患者, 平均隨訪4.7年, 也證實(shí)了這些結(jié)果[126]. 死亡風(fēng)險甚至超過了新發(fā)CKD的風(fēng)險. 死亡的主要原因是心血管事件和癌癥[3]. 除了可預(yù)料的危險因素(如年齡, 基礎(chǔ)疾病, AKI嚴(yán)重程度), AKI的恢復(fù)模式似乎也和遠(yuǎn)期病死率相關(guān)[127, 128]. AKI和遠(yuǎn)期心血管事件的關(guān)系到底是和共同的危險因素(糖尿病, 高血壓, 心衰, 之前存在的CKD), 還是和CKD發(fā)病率增加(作為心血管疾病已知的危險因素[76]), 抑或是存在著因果關(guān)系目前尚不明確, 但不斷增長的證據(jù)表明AKI本身可加速心血管疾病[3, 129], 就像是相關(guān)AKI誘導(dǎo)的遠(yuǎn)處器官損傷和全身炎癥反應(yīng)(器官交互). 病死生理學(xué)可能是多種因素. 半乳糖凝集素-3能誘導(dǎo)心臟炎癥, 心臟纖維化和心功能異常, 可能會發(fā)揮作用[83]. AKI后RAAS激活的血管緊張素II誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤, 心臟炎癥和心肌纖維化最終導(dǎo)致心功能異常和心衰, 從而介導(dǎo)AKI后的心血管損傷[130]. 回顧性和前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)了發(fā)生和進(jìn)展為CKD的風(fēng)險[3, 126], 也可導(dǎo)致不良預(yù)后. AKI是之后出現(xiàn)蛋白尿的危險因素[131], 是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[126]. AKI轉(zhuǎn)變?yōu)镃KD的其他危險因素包括腎損傷的時長和嚴(yán)重程度, 高齡和慢性健康狀況, 包括基線腎功能. ASSESS研究顯示AKI持續(xù)時間超過72小時比緩解的患者, 發(fā)生CKD的風(fēng)險較高, 而3個月時的蛋白尿是未來腎功能進(jìn)一步惡化的強(qiáng)烈預(yù)測指標(biāo)[132]. AKI-CKD轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚未完全明確, 認(rèn)為包括腎小管修復(fù)適應(yīng)不良, 持續(xù)性微血管損傷和炎癥引起的纖維化[133].
從AKI或AKD恢復(fù)的患者需要更好的隨訪和長期護(hù)理的認(rèn)識不斷增長. 一些機(jī)構(gòu)和保健系統(tǒng)建立了AKI隨訪門診[134]. 但也需要特定的定性的適應(yīng)證和治療手段, 以及更好的量化這些組織對患者為中心預(yù)后的影響[135]. 最近出現(xiàn)了預(yù)防AKI長期并發(fā)癥的策略. 首先是預(yù)防新發(fā)的AKI(避免腎毒性物質(zhì))是重要的[64, 136]. 識別并治療高血壓, 糖尿病或是肥胖是改善長期預(yù)后的關(guān)鍵因素. 基于此, 一項(xiàng)觀察性研究顯示腎內(nèi)科醫(yī)生開展的隨訪的AKI患者長期全因病死率降低[137], 但開展這項(xiàng)臨床操作會給腎臟社區(qū)帶來很大的壓力. 這需要蛋白尿水平[129]和出院時計算的GFR并在生物標(biāo)志物水平指導(dǎo)下的[11, 56, 139]風(fēng)險分級的隨訪策略[138].
一些心臟和腎臟保護(hù)的藥物策略有希望改善AKI后的預(yù)后. 改善AKI后RAAS激活帶來的一項(xiàng)似乎能夠改善從AKI恢復(fù)患者遠(yuǎn)期病死率[140]. 最近選擇性鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑或是鈉-葡萄糖共運(yùn)輸分子-2抑制劑的治療顯示能夠改善CKD患者臨床預(yù)后(病死率或進(jìn)展為CKD及心血管事件)[141, 142]. 但這些結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化為AKI后預(yù)后的改善需要進(jìn)一步的研究.
結(jié)論
AKI是一種異質(zhì)性的綜合征, 表現(xiàn)為不同的表型, 而目前定義的AKI并不能反映這一點(diǎn). 新的進(jìn)展包括生物標(biāo)志物和機(jī)器學(xué)習(xí)有希望更敏感的預(yù)測AKI的發(fā)生. 另外生物標(biāo)志物動力學(xué)可揭示更深刻的病理機(jī)制, 比如明確了亞臨床AKI. 但需要臨床研究評估其真正的用處. 如果這樣, 那么納入基礎(chǔ)病理生理學(xué)考量的更為個體化治療可能改變將來AKI的觀念和治療. 對于需要RRT的患者, 目前有更多的關(guān)于啟動時機(jī)的臨床數(shù)據(jù), 表明略微保守的手段是可接受的. 另外逐漸清楚的是, 除了AKI的短期后果, AKI存活患者也可發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥, 這些特別的患者的隨訪也需要引起進(jìn)一步的注意.
