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人類(lèi)細(xì)胞DNA在復(fù)制過(guò)程中可能整合錯(cuò)誤的核苷酸， 但隨即會(huì)被選擇性地從新生DNA 鏈中移除，從而防止子代細(xì)胞出現(xiàn)基因突變，這種機(jī)理稱(chēng)為錯(cuò)配修復(fù)MMR。MMR的產(chǎn)物是錯(cuò)配修復(fù)蛋白，為一種核酸水解酶,能夠準(zhǔn)確定位于細(xì)胞核，體現(xiàn)其錯(cuò)配修復(fù)功能。最早在原核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，隨后在真核細(xì)胞中也被發(fā)現(xiàn)。1993年在遺傳性非息肉性大腸癌（HNPCC） 患者中首次發(fā)現(xiàn)的其與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。如果DNA錯(cuò)配修復(fù)功能異常，細(xì)胞分裂過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)配部位得不到糾正，逐漸增多，則表現(xiàn)出遺傳不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。然而，不同的瘤種，出現(xiàn)MSI-H/dMMR比例存在差異。2018年ASCO會(huì)議，一項(xiàng)LBA報(bào)告顯示，采用NGS的方法對(duì)超過(guò)50個(gè)瘤種的超過(guò)15,000個(gè)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行微衛(wèi)星的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSI-H在小腸腫瘤占 25%、子宮內(nèi)膜癌占16%、結(jié)直腸癌占14%、胃癌占6%，并且該研究首次在MSI-H腎上腺皮質(zhì)腫瘤中，占40%。

  微衛(wèi)星（MS）是指DNA基因組中2-6個(gè)核苷酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，又稱(chēng)短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat， STR），如（CA）n、（GT）n、（CAG）n等，尤以（CA）n重復(fù)序列最為常見(jiàn)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)是指與同一個(gè)體的正常組織細(xì)胞的DNA相比，腫瘤細(xì)胞的基因組DNA中單個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長(zhǎng)度發(fā)生了改變；同一微衛(wèi)星位點(diǎn)在不同個(gè)體之間以及同一個(gè)體的正常組織與某些異常組織之間，重復(fù)單位的數(shù)目也有所不同，表現(xiàn)為腫瘤組織與其相應(yīng)非腫瘤組織 DNA 結(jié)構(gòu)性等位基因大小發(fā)生變化。

 對(duì)于MSI狀態(tài)的檢測(cè)目前主要有兩種檢測(cè)辦法：①用免疫組化的辦法對(duì)四個(gè)常見(jiàn)的錯(cuò)配修復(fù)基因(MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)進(jìn)行檢測(cè)。如果任一蛋白丟失(表達(dá)陰性)即認(rèn)為是dMMR(即MSI-H)，如果四個(gè)基因全部陽(yáng)性表達(dá)即認(rèn)為是pMMR(即MSS或MSI-L)。在dMMR的患者中MLH1或MSH2的缺失占了近90％。免疫組化檢測(cè)簡(jiǎn)單易行，費(fèi)用較低，適合在基層醫(yī)院的病理科開(kāi)展；②通過(guò)PCR的辦法檢測(cè)基因組上的5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)（BAT-25，BAT-26，D5S346，D2S123，D17S250）的不穩(wěn)定性來(lái)判斷微衛(wèi)星不穩(wěn)定性程度?！?位點(diǎn)的不穩(wěn)定為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）；1 個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）；無(wú)位點(diǎn)出現(xiàn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。此外，亦可通過(guò)檢測(cè)以下 11個(gè)不同的微衛(wèi)星標(biāo)記點(diǎn)：4個(gè)單核苷酸重復(fù)序列（BAT25，BAT26，BAT40和BAT34C4），5個(gè) 二核苷酸重復(fù)序列（ACTC，D5S346，D18S55，D17S250和D10197），一個(gè)復(fù)雜標(biāo)記（MYCL）。MSI-H為存在≥30%的標(biāo)記不穩(wěn)定，MSI-L為<30%的標(biāo)記不穩(wěn)定；MSS為沒(méi)有標(biāo)記的不穩(wěn)定。兩種測(cè)方法臨床皆有應(yīng)用，前者居多。

  在NCCN結(jié)直腸癌指南中指出，用免疫組化的方法檢測(cè)MMR和用PCR的辦法檢測(cè)MSI，是應(yīng)用不同方法檢測(cè)同一個(gè)生物學(xué)效應(yīng)事件，在CALGB 89803研究中兩者結(jié)果一致性為97.1%。

 MSI的歷史閃亮?xí)r刻

（1）MSI與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌

1993年，Aaltonen等發(fā)現(xiàn)遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC，現(xiàn)稱(chēng)為L(zhǎng)ynch綜合征)患者的基因組存在MSI，與MMR的種系突變(主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)約86%的HNPCC的患者存在MSI，而散發(fā)性大腸癌患者中約有15%存在MSI。由于Lynch缺乏特征性的臨床表型，其中診斷主要依靠族史，依靠對(duì)家族成員患病情況的了解和家系圖譜的準(zhǔn)確繪制，并參照Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)或Bethesda指南，即便如此仍有很高的漏診率。MMR基因的免疫組化檢測(cè)或MSI檢測(cè)可以極大地降低Lynch綜合征的漏診率，使Lynch綜合征的診斷進(jìn)入分子基因診斷時(shí)代。

（2）MSI與Ⅱ期大腸癌

  在Ⅱ期結(jié)直腸癌中，MSI-H/dMMR約占20%左右，是預(yù)后良好的標(biāo)志已被絕大多數(shù)研究所證實(shí)。同時(shí)也可能是Ⅱ期結(jié)腸癌患者接受氟尿嘧啶類(lèi)單藥輔助化療不良預(yù)后（可能會(huì)受損）的預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)回顧性研究通過(guò)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者后發(fā)現(xiàn)，MSI-L或MSS者5-FU 輔助化療有生存獲益；然而，MSI-H者卻不能從術(shù)后 5-FU 輔助化療中獲益，與單純手術(shù)相比，5年生存率反而更低。Sargent等的一項(xiàng)回顧性薈萃分析中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果， 5-Fu輔助化療似乎對(duì)Ⅱ期 dMMR 結(jié)腸癌帶來(lái)了生存受損。（Ⅲ期dMMR 結(jié)腸癌則未見(jiàn)生存受損）

QUASAR研究（半數(shù)患者接受了輔助化療）入組了1913位接受輔助化療的Ⅱ期結(jié)腸癌，結(jié)果表明盡管dMMR 是預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)（dMMR與pMMR 相比，復(fù)發(fā)率分別11％對(duì)26％），但卻不能預(yù)測(cè)對(duì)化療的獲益或受損。CALGB 9581 和89803 研究也得出相似的結(jié)果。（與Sargent結(jié)果相反，并且ESMO指南鑒于這些不一致的數(shù)據(jù)，尚未把MMR作為結(jié)腸癌輔助化療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)）

盡管如此，NCCN專(zhuān)家推薦：對(duì)所有II期結(jié)腸癌或直腸癌患者進(jìn)行MMR或MSI檢測(cè)。MSI-H 的 II 期腫瘤可能預(yù)后良好，不能從 5-FU 單藥輔助化療中獲益，具有 MSI-H 腫瘤的低危Ⅱ期結(jié)腸癌患者不應(yīng)接受輔助化療。對(duì)于該類(lèi)患者，3/4 級(jí)分化（低分化）不再認(rèn)為是高危因素。（注：高危II期指：T4（IIB、IIC期）、組織學(xué)分化差（不包括MSI-H者）、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽(yáng)性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結(jié)不足12枚）。

H-MSI（dMMR）合并臨床高危因素的Ⅱ期結(jié)腸癌，其輔助化療決策尚有爭(zhēng)議。因?yàn)檫@類(lèi)群體很少（T4且 dMMR 的比例大約1%），目前尚缺乏專(zhuān)門(mén)的研究資料。在臨床高危因素里，T4b 是最重要的（歐美共識(shí)的觀(guān)點(diǎn)），除此以外的臨床高危因素，在治療決策時(shí)均讓位于H-MSI（dMMR），也傾向于不化療。但這些觀(guān)點(diǎn)由于缺乏RCT 數(shù)據(jù)支持，尚未達(dá)成完全共識(shí)，更沒(méi)有寫(xiě)入指南。

（3）MSI與免疫治療

   免疫治療為抗腫瘤治療帶來(lái)了巨大的革新，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為晚期腫瘤患者帶來(lái)生存獲益。錯(cuò)配修復(fù)缺陷、程序性死亡配體 1（PD-L1）的表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷等是目前研究最多的腫瘤免疫治療標(biāo)志物，但這些標(biāo)志物對(duì)臨床應(yīng)用的指導(dǎo)作用并不理想。

   Dung Les首次將將MMR狀態(tài)與抗PD-1治療結(jié)合，旨在探索MSI與抗PD-1治療的相關(guān)性。該Ⅱ期研究入組了經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的晚期患者，并且根據(jù)MSI狀態(tài)，該試驗(yàn)分為三組：一組為dMMR的腸癌、第二組為pMMR的腸癌，第三組為dMMR的除腸癌外的其他腫瘤。給予

Pembrolizumab 10mg/Kg，Q2w。初步結(jié)果：抗PD-1藥物能夠顯著改善dMMR結(jié)直腸癌組或dMMR

其他腫瘤組的irORR (免疫相關(guān)的客觀(guān)緩解率)與irPFS(免疫相關(guān)的無(wú)疾病進(jìn)展期)。

    一項(xiàng)臨床研究分析了149例具有MSI-H或dMMR 特征的腫瘤患者，其對(duì)PD-1單抗 Pembrolizumab的ORR為39.6%（95%CI：31.7-47.9），其中11例（7.4%）患者完全緩解，48例（32.3%）患者部分緩解。在Pembrolizumab 治療有效的患者中，78%的患者有效時(shí)間持續(xù)至少6個(gè)月。基于此，2017年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Pembrolizumab在具有MSI-H或dMMR 特征的轉(zhuǎn)移性或不可切除實(shí)體腫瘤患者中的應(yīng)用。這是第一種不依據(jù)腫瘤位置（來(lái)源）而依據(jù)特定基因背景進(jìn)行區(qū)分的抗癌藥物，也是唯一一種公認(rèn)的 PD-1 療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。然而，在晚期實(shí)體中，MSI-H的患者僅為4% -5%，而這部分患者對(duì)治療的有效率僅為40%左右。

   另一項(xiàng)多中心、開(kāi)放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)單用Nivolumab在dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效。該試驗(yàn)共入組了共74 例 dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其中有62例(84%) 患者接受了兩種或以上化療方案。試驗(yàn)患者接受 3mg/Kg Nivolumab，Q2w。結(jié)果顯示：31.1% （95% CI：20.8-42.9）的患者得到客觀(guān)緩解，69%（95% CI：57-79）的患者疾病控制超過(guò)12周，其中8名患者緩解時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。

   2017年NCCN指南中將Nivolumab和Pembrolizumab作為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線(xiàn)或三線(xiàn)治療中可選的藥物。鑒于Nivolumab的單藥有效性，Overman等入組了119例dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者，目的在于評(píng)價(jià)Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的有效性。入組患者接受Nivolumab 3mg/Kg聯(lián)合Ipilimumab 1mg/Kg共4次，然后給予Nivolumab 3mg/Kg Q2w維持，主要研究終點(diǎn)為ORR。結(jié)果顯示：ORR為55%（95% CI：45.2-63.8），疾病控制超過(guò)12周的患者達(dá)80%（95% CI：71.5-86.6）。與單用Nivolumab相比，療效明顯改善。此外，試驗(yàn)中PFS超過(guò)9個(gè)月的患者占76%,超過(guò)12個(gè)月的占71%，相應(yīng)OS為87%和85%。

   同時(shí)，2017年在胃腸道腫瘤研討會(huì)上，有學(xué)者報(bào)道了Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療MSI-H的晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)初步評(píng)估結(jié)果。其總體有效率到40%（Recist標(biāo)準(zhǔn)），DCR達(dá)到90%。該試驗(yàn)中，有10例患者接受聯(lián)合治療，其中4例患者達(dá)到PR，5例患者達(dá)到SD，平均隨訪(fǎng)14.8個(gè)月，mPFS尚未達(dá)到。

 目前接受PD-1抑制劑的患者多數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的患者，對(duì)于未經(jīng)治療的dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線(xiàn)接受PD-1/PD-L1單抗與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案之間是否具有有差異。Pembrolizumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。除此以外，NCT02997228及NCT02912559等評(píng)價(jià)免疫聯(lián)合化療有效性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

（4）MSI與其他

    微衛(wèi)星狀態(tài)與結(jié)腸癌臨床分期密切相關(guān)， 在Ⅱ期結(jié)直腸癌中，dMMR/MSI-H患者約占 20%左右，Ⅲ期結(jié)直腸癌中約占12%，而在Ⅳ期患者中約占4%。dMMR/MSI-H的結(jié)腸癌患者病理特點(diǎn)：右半結(jié)腸多見(jiàn)；女性多見(jiàn)；分化程度差多見(jiàn)；粘液性多見(jiàn)；T分期較晚、腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)多見(jiàn)；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少；同時(shí)發(fā)生BRAF突變較多，約占50%（有研究表明，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，BRAF突變和dMMR/MSI-H沒(méi)有相關(guān)性），KRAS突變少見(jiàn)。

   在Ⅱ期結(jié)腸癌中，dMMR/MSI-H作為預(yù)后良好的標(biāo)志，基本達(dá)成共識(shí)；對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌的預(yù)后價(jià)值尚存在爭(zhēng)議；對(duì)于Ⅳ期結(jié)腸癌， 由于MSI-H例數(shù)過(guò)少， 因此相關(guān)結(jié)果不能說(shuō)明其是否具有預(yù)后價(jià)值。