1.項(xiàng)目簡介
伊立替康脂質(zhì)體，商品名Onivyde，2015年10月美國FDA批準(zhǔn)上市。適應(yīng)癥為與氟二氧嘧啶及甲酰四氫葉酸合并用于治療既往以吉西他濱為基礎(chǔ)化療藥物治療過的晚期（轉(zhuǎn)移性）胰腺癌。本項(xiàng)目為開發(fā)Onivyde的仿制藥，申報(bào)類別為化藥3類,爭取國內(nèi)首仿及國際同步申報(bào)。
1.1 伊立替康脂質(zhì)體
伊立替康（Irinotecan，CPT-11）屬于喜樹堿衍生物，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，是國際抗癌藥物市場上一大類主導(dǎo)產(chǎn)品，目前廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌等腫瘤疾病的治療。雖然伊立替康上市以來雖然取得了非常不錯的臨床評價(jià)，但此類藥物仍然存在半衰期短、穩(wěn)定性差、毒副作用高等嚴(yán)重不足，限制了其在臨床的應(yīng)用。新型伊立替康脂質(zhì)體（下圖為Onivyde示意圖）使其理化性質(zhì)和生物學(xué)性狀得到很大改善。脂質(zhì)體制劑保護(hù)CPT內(nèi)酯環(huán)避免被水解失活，藥物穩(wěn)定性更好，同時(shí)可以避免在循環(huán)過程中提水水解成活性成分；其藥代動力學(xué)得到明顯改善，半衰期長，藥物暴露量高；潛在抗腫瘤活性提高，耐受性更好；聯(lián)合治療中可提供更靈活的給藥方案。
2015年10月，美國FDA批準(zhǔn)Merrimack公司的伊立替康脂質(zhì)體上市， 2016年7月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）也對 Onivyde的上市許可申請采納了積極的意見并獲得上市許可。
Onivyde的上市基于一項(xiàng)三組、隨機(jī)、開放式臨床研究，受試者為 417 名患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌并且在接受化療治療藥物吉西他濱或一種基于吉西他濱的療法后癌癥進(jìn)展的患者。三組分別為Onivyde單藥組、5-氟尿嘧啶/四氫葉酸組、5-氟尿嘧啶/四氫葉酸/Onivyde組。第三組的患者平均存活 6.1 個(gè)月，相比之下，不加Onivyde組的患者平均存活 4.2 個(gè)月。此外，接受5-氟尿嘧啶/四氫葉酸/Onivyde治療的患者腫瘤增長的時(shí)間顯著延遲（3.1 vs 1.5）。
1.2 胰腺癌臨床療法及藥物
胰腺癌的治療一直是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療為主。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌沒有好的質(zhì)量方案，過去20年轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的預(yù)后一直很鮮有改善。胰腺癌的一線治療方案如下圖所示，伊立替康脂質(zhì)體是近年來唯一獲批的二線治療用藥。
下表比較了Onivyde（NAPOLI-1）和胰腺癌的一線治療方案（紫杉醇白蛋白納米粒/吉西他濱,MPACT），可見Onivyde的效果并不比現(xiàn)有方案差。有望成為胰腺癌的一線治療方案。
2、項(xiàng)目可行性
2.1 技術(shù)可行性
伊立替康脂質(zhì)體的制備技術(shù)采用的是梯度主動包封法，工藝過程分為乳化、擠壓整粒、超濾除醇/置換體系、藥物包封和過濾除菌等。這種生產(chǎn)工藝和已上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體等主動載藥的品種類似，基本可以將開發(fā)流程和生產(chǎn)放大工藝進(jìn)行復(fù)制，因此本項(xiàng)目有較強(qiáng)的技術(shù)可行性。
2.2 政策的可行性(注冊/專利/行政保護(hù))
從注冊審評角度，藥審機(jī)構(gòu)對脂質(zhì)體等特殊制劑的審評較為審慎，對一致性評價(jià)及報(bào)批工藝的可放大性要求較高。所以在申報(bào)的時(shí)候需要有充分的一致性評價(jià)數(shù)據(jù)（CMC&Preclinical），同時(shí)申報(bào)的工藝應(yīng)相對成熟；
Onivyde在美國的專利于2025年到期，該專利也進(jìn)入了中國。根據(jù)目前的藥物注冊管理辦法，現(xiàn)在可進(jìn)行該藥物的注冊申報(bào)，待完成臨床、審評及生產(chǎn)準(zhǔn)備后，預(yù)計(jì)可在專利到期時(shí)獲批上市。
2.3 市場及國內(nèi)申報(bào)情況
國內(nèi)目前有普通伊立替康，同時(shí)伊立替康脂質(zhì)體也有申報(bào)（下表），但除了石藥外都是在Onivyde上市之前按照5類申報(bào)的，因此和國外上市的品種有一定差異。這些廠家雖然申報(bào)較早，但由于不符合仿制藥的技術(shù)要求，要么重新遞交資料變更類別，要么繼續(xù)按照改良型新藥申報(bào)，這兩種方式下他們的時(shí)間優(yōu)勢都不存在。
由于最近的藥政改革，預(yù)計(jì)還會有更多的廠家進(jìn)入特殊制劑領(lǐng)域，類似于本項(xiàng)目這種比較新的品種，且市場容量又較大，預(yù)計(jì)會成為各廠家競相仿制的熱點(diǎn)。當(dāng)然，高端制劑的準(zhǔn)入門檻較高，最終能持續(xù)投入且成功申報(bào)的預(yù)計(jì)不會太多。
本項(xiàng)目可爭取國內(nèi)首仿，同時(shí)考慮國際同步注冊。
原研藥物上市后銷售情況較好，雖然剛上市，但是2017年已有近2億美元的累積銷售。下表為湯姆森路透的銷售預(yù)測曲線，預(yù)計(jì)5年后可達(dá)10億美元。
2.4 適應(yīng)癥的拓展
雖然原研藥物的上市的第一個(gè)適應(yīng)癥為胰腺癌的二線化療，但后續(xù)他們還有多個(gè)臨床正在開展中。預(yù)計(jì)會有包括胰腺癌一線治療等在內(nèi)的新的適應(yīng)癥陸續(xù)獲批。
3. 項(xiàng)目成熟度
藥學(xué)一致性、生產(chǎn)放大工藝和臨床BE是這個(gè)項(xiàng)目的關(guān)鍵。目前DDSOME已經(jīng)按照FDA的相關(guān)技術(shù)指南完成了藥學(xué)一致性的初步評價(jià)工作；并開發(fā)了可滿足5000 支/批生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備（擠壓膜快/超濾膜快），完成了2500支/批的生產(chǎn)工藝放大開發(fā)及試制。后續(xù)可直接開展正式的臨床前研究及放大設(shè)備的定制。
4．開發(fā)周期及費(fèi)用投入
根據(jù)本品的申報(bào)類別對應(yīng)的研究內(nèi)容，本品雖然為仿制藥，但屬于通過工藝控制的特殊緩控釋制劑。需要按照較高的要求完成臨床前研究，并開展BE試驗(yàn)。
由于按照仿制藥類別申報(bào)，因此需要在申報(bào)前完成車間及生產(chǎn)線建設(shè)，并獲得生產(chǎn)許可證才能申報(bào)。預(yù)計(jì)在2020年中可以正式申報(bào)臨床批件。
5.項(xiàng)目投入測算
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