作者：盧清華1，2,鄭躍杰1,申昆玲1，3,楊永弘1，2
通信作者：楊永弘，Email：yyh628628@sina.com
作者單位：1深圳市兒童醫(yī)院呼吸科，深圳 518038；2國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京市兒科研究所微生物研究室，北京 100045；3國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科，北京 100045
本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2023,38(1)
引用本文：盧清華,鄭躍杰,申昆玲,等.A族鏈球菌感染仍不容忽視[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2023,38(1):.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230111-00025.[網(wǎng)絡(luò)預(yù)發(fā)表].
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近期，A族鏈球菌（group A streptococcus，GAS）感染在國(guó)外出現(xiàn)疫情暴發(fā)，其原因是多方面的。隨著我國(guó)放松新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染管控措施，新型冠狀病毒病（COVID-19）急劇增多的同時(shí)很有可能出現(xiàn)并發(fā)或繼發(fā)GAS感染高峰。兒童對(duì)于GAS普遍易感，更容易受到?jīng)_擊。應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的疫情，及早識(shí)別GAS感染，并合理應(yīng)用抗生素尤為重要。近期，A族鏈球菌（group A streptococcus，GAS）感染在國(guó)外出現(xiàn)疫情暴發(fā)，其具體原因還不得而知，但隨著我國(guó)對(duì)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染管控措施的放松，新型冠狀病毒?。–OVID-19）急劇增多的同時(shí)很有可能出現(xiàn)并發(fā)或繼發(fā)GAS感染高峰，因此我們需要引起足夠的重視。2022年，英國(guó)等歐洲國(guó)家猩紅熱的增多以及因侵襲性A族鏈球菌疾?。╥nvasive group A streptococcal diseases，iGAS)而死亡的病例增多，尤其是兒童，引起國(guó)際社會(huì)關(guān)注[1-3]。
在英國(guó)，GAS感染和猩紅熱的暴發(fā)通常遵循季節(jié)性，大多數(shù)猩紅熱通常發(fā)生在每年的2月至4月初，實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的iGAS感染在3月和4月達(dá)到高峰，然后到夏季下降。從20世紀(jì)40年代到21世紀(jì)10年代中期，英國(guó)的猩紅熱例數(shù)一直在下降，但在2014年突然大幅增加，猩紅熱的報(bào)告達(dá)到50年來(lái)最高，共計(jì)15 637例，87%的病例發(fā)生在10歲以下的兒童[4]。并且，在接下來(lái)的幾年里猩紅熱病例持續(xù)增加，特別是2017年至2018年間，報(bào)告病例數(shù)達(dá)到30 768例，此階段成為分析當(dāng)前階段患病趨勢(shì)的比較點(diǎn)[5]。自2020年3月英國(guó)因防控COVID-19首次全國(guó)封鎖以來(lái)，兒童猩紅熱和iGAS感染大幅度下降，在2020年第37周至2021年第35周期間，共報(bào)告1 791例猩紅熱和757例iGAS疾病，而2021年至2022年同期分別報(bào)告15 894例猩紅熱和1 699例iGAS疾病[3]。2021年猩紅熱和iGAS病例數(shù)都保持在非常低的水平，從2022年1月開始緩慢增長(zhǎng)，并在2022年7月達(dá)到峰值。在學(xué)生放假時(shí)期，2022年8月病例數(shù)出現(xiàn)小幅下降，然而自2022年9月以來(lái)病例數(shù)迅速增加，又恰逢開學(xué)季[1]。英國(guó)衛(wèi)生安全局(UK Health Security Agency，UKHSA)于2022年12月15日發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，從2022年9月開始，猩紅熱和GAS感染都出現(xiàn)了反季節(jié)增長(zhǎng)。英國(guó)兒童中GAS感染性疾病的發(fā)病率一直在上升，包括猩紅熱、膿胸肺炎和其他iGAS疾病，與COVID-19大流行前的發(fā)病率相比，本季發(fā)病率高于每年同期發(fā)病率。在2022年9月12日至12月11日期間，英國(guó)有7 750例猩紅熱病例上報(bào)，而在2017年至2018年同期有2 538例。iGAS感染仍為罕見，2022年該季度1～4歲兒童中有111例iGAS病例，5～9歲兒童中有74例，而在整個(gè)2017年至2018年度，這些年齡組分別為194例和117例。大多數(shù)iGAS感染病例仍發(fā)生在15歲以上的人群中。2022年此季度英格蘭已有74人死亡，其中包括16名兒童(未滿18歲)[3]。iGAS感染可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病率一般隨年齡增長(zhǎng)而增加，值得注意的是，圍產(chǎn)期婦女也受到了不同程度的影響[6]。歐洲其他國(guó)家也報(bào)告了10歲以下兒童猩紅熱和iGAS感染的患者有所增加，并為此感到擔(dān)憂[7]。
我國(guó)在20世紀(jì)40年代抗生素廣泛使用之前，猩紅熱被列為嚴(yán)重的傳染病之一。過去66年（1950年至2016年）報(bào)道的猩紅熱發(fā)病率數(shù)據(jù)顯示，1950年至1979年間，大約每6年出現(xiàn)一次高峰，隨著抗生素使用的增多，病例數(shù)減少，高峰隨即消失，自2011年以來(lái)，中國(guó)、韓國(guó)、越南和英國(guó)都報(bào)告了猩紅熱的死灰復(fù)燃[8]。其中我國(guó)香港地區(qū)出現(xiàn)猩紅熱流行并有2例兒童死亡[9]。環(huán)境因素、氣候、生活水平、人口流動(dòng)、宿主群體遺傳和群體免疫等多種因素可能在這些暴發(fā)中相互作用。當(dāng)前英國(guó)GAS感染性疾病暴發(fā)的可能原因關(guān)于英國(guó)GAS感染性疾病暴發(fā)的相關(guān)原因分析如下：（1）可能是由于在COVID-19大流行期間封閉狀態(tài)導(dǎo)致感染的易感性增加——所謂的“免疫債（immunity debt）”[3]。即目前病例暴發(fā)的非季節(jié)性很可能是由于尚未感染過GAS的兒童增多。COVID-19封鎖期間暴露于GAS的機(jī)會(huì)減少，導(dǎo)致一些兒童缺乏對(duì)GAS的免疫力，減緩了兒童免疫水平的自然積累，導(dǎo)致出現(xiàn)更多的易感兒童[10]。隨著COVID-19限制措施的放松，許多病原體引起了非季節(jié)性疫情，特別是對(duì)兒童的影響，而且發(fā)病率往往高于COVID-19大流行前[11] ；年齡越小的兒童受到的影響最大，可能是因?yàn)槭状谓佑|這些病原體的時(shí)間推遲所致，但年齡較大的兒童和成人也將失去增強(qiáng)自然免疫的機(jī)會(huì)，這在以前是通過季節(jié)性接觸實(shí)現(xiàn)的[12]。然而，這個(gè)理論不能解釋之前高發(fā)季節(jié)的感染，比如在SARS-CoV-2大流行之前，英國(guó)2017年至2018年iGAS感染導(dǎo)致328人死亡，其中包括27個(gè)兒童。（2）細(xì)菌的基因組及毒性的變化可能使GAS的傳播力增強(qiáng)，例如2014年GAS感染疾病的增加與iGAS感染的增加與主要產(chǎn)毒GAS譜系的出現(xiàn)相吻合[13]。2017年至2018年GAS感染的暴發(fā)考慮是由2016年出現(xiàn)在英國(guó)的含有大量的猩紅熱毒素SpeA的GAS菌株亞系引起的[4]。英國(guó)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)監(jiān)測(cè)的抗菌藥物敏感性結(jié)果表明，此次流行的GAS菌株的抗生素耐藥性沒有增加。此外，實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)尚未發(fā)現(xiàn)新的emm分型[14] 。因此目前沒有證據(jù)表明一種新的毒株正在傳播，仍需持續(xù)監(jiān)測(cè)。（3）無(wú)癥狀攜帶者可以進(jìn)行隱匿性的傳播[15]。因此明確無(wú)癥狀者或病毒攜帶者是否可以與活動(dòng)性病毒感染相同的方式混合（或繼發(fā)）感染也很重要。迫切需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究，以深入了解目前的情況。（4）有報(bào)道稱季節(jié)性流感和COVID-19也可能發(fā)揮重大作用[2]。iGAS感染與部分冬季病毒(如呼吸道合胞病毒和流感)的共同傳播有關(guān)，因?yàn)楦腥疽环N病原可能會(huì)增加感染第二種病原的風(fēng)險(xiǎn)，病毒會(huì)破壞呼吸道屏障，因此GAS更有可能趁機(jī)而入。所以GAS和大多數(shù)呼吸道病毒具有相同的季節(jié)性感染率模式，它們很可能相互作用并影響感染結(jié)果。當(dāng)細(xì)菌感染同時(shí)發(fā)生（即合并感染）或發(fā)生于病毒感染之后（即繼發(fā)感染），呼吸道感染的嚴(yán)重程度會(huì)顯著增加[16]。自1918年流感大流行以來(lái)，人們已經(jīng)證實(shí)細(xì)菌感染可使病毒性流感感染復(fù)雜化，導(dǎo)致嚴(yán)重和致命的支氣管肺炎最常見的原因是甲型流感病毒與肺炎鏈球菌或GAS的繼發(fā)感染；甲型流感病毒和乙型流感病毒都與嚴(yán)重GAS感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17]。已有研究證明接種流感疫苗可降低嚴(yán)重iGAS的風(fēng)險(xiǎn)[18]。雖然目前甲型流感病毒和GAS混合感染的數(shù)據(jù)很少，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，混合感染的嚴(yán)重程度要高于單一感染[19]。水痘是一個(gè)眾所周知的繼發(fā)GAS感染性疾病的危險(xiǎn)因素[20]，雖然在2022年1-3月，一些iGAS感染與水痘有關(guān)，但在2022年9-12月，英國(guó)社區(qū)中的水痘病例保持相對(duì)穩(wěn)定水平。此次GAS感染增加很可能與大量的細(xì)菌循環(huán)和社會(huì)等諸多因素有關(guān)。英國(guó)應(yīng)對(duì)GAS感染性疾病的緊急措施至今為止治療GAS感染的首選藥物仍是β-內(nèi)酰胺酶類藥物，因此，英國(guó)GAS感染的激增導(dǎo)致了對(duì)青霉素和阿莫西林類藥物的需求量隨之增加，繼而出現(xiàn)當(dāng)?shù)厮幍旰逄巸r(jià)現(xiàn)象。同時(shí)，2022年10月，UKHSA發(fā)布了用抗生素來(lái)“預(yù)防”猩紅熱和應(yīng)對(duì)此次暴發(fā)的GAS感染的相關(guān)指南，建議中確實(shí)提到了抗生素的預(yù)防使用只能在“特殊情況下”執(zhí)行，但對(duì)于“特殊情況”的定義并未明確指出，這種模棱兩可的抗生素使用建議必將導(dǎo)致抗生素的“濫用”，因此當(dāng)時(shí)政府官員都出現(xiàn)擅自使用抗生素的情況[2]。此外，自2023年起，英國(guó)的藥店將嘗試開出無(wú)需醫(yī)師參與的抗生素處方來(lái)針對(duì)常見感染，包括輕癥的GAS感染[2]?？股亍邦A(yù)防”的目的是為了提醒臨床醫(yī)師及早使用抗生素治療猩紅熱，以降低可能發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并限制細(xì)菌進(jìn)一步傳播，并預(yù)警猩紅熱病例的家庭接觸患兒避免增加發(fā)生iGAS感染的風(fēng)險(xiǎn)。但這些措施勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致不合理使用抗生素的問題惡化。國(guó)外GAS感染性疾病帶來(lái)的啟示英國(guó)猩紅熱和iGAS病例的增加令人擔(dān)憂，特別是因?yàn)樗褜?dǎo)致兒童死亡人數(shù)增加。隨著我國(guó)對(duì)SARS-CoV-2管控的放松，COVID-19病例急劇增多的同時(shí)很有可能出現(xiàn)并發(fā)或繼發(fā)GAS感染的高峰，導(dǎo)致危重和死亡病例增多。目前臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)GAS感染性疾病提高重視，并對(duì)于嚴(yán)重和長(zhǎng)期咽痛患兒必須保持高度警惕，及時(shí)識(shí)別GAS感染性疾病，以降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并限制其進(jìn)一步傳播[3]。我國(guó)兒科關(guān)于GAS感染性疾病關(guān)注仍然不足目前我國(guó)臨床上關(guān)于GAS相關(guān)疾病的重視程度仍存在不足：（1）監(jiān)測(cè)力度不夠，目前僅僅對(duì)于猩紅熱病例進(jìn)行上報(bào)疾控監(jiān)測(cè)，而危及生命的iGAS疾病無(wú)法實(shí)施監(jiān)控；（2）對(duì)于GAS感染后引起的疾病譜如此廣泛的具體病因仍不得而知；因此，呼吁疾病預(yù)防控制中心能夠增加對(duì)于GAS相關(guān)疾病上報(bào)的種類（如鏈球菌中毒性休克綜合征等iGAS、腎炎與風(fēng)濕）。并且加強(qiáng)各個(gè)檢驗(yàn)科室對(duì)于GAS感染性疾病菌株的分離保留，以便進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。為此，《中華實(shí)用兒科臨床雜志》在2022年11月第21期發(fā)了A族鏈球菌疾病?？?，組織國(guó)內(nèi)兒科感染、呼吸、皮膚、重癥、腎臟、心血管、神經(jīng)、外科以及成人感染、公共衛(wèi)生和檢驗(yàn)等各方面的專家共同撰寫了《中國(guó)兒童A族鏈菌感染相關(guān)疾病的診斷、治療與預(yù)防專家共識(shí)》[21]，同時(shí)還撰寫了述評(píng)、專家論壇、論著與綜述等方面的文章共16篇，內(nèi)容比較齊全，可供兒科同道們參考。
綜上所述，英國(guó)當(dāng)前采用抗生素“預(yù)防”GAS感染的暴發(fā)，違背了全球抗生素和細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃之舉，我們并不贊成。前期嚴(yán)格的SARS-CoV-2感染控制階段，人們對(duì)于GAS等細(xì)菌感染欠下的“免疫債”不容忽視。防控措施放松以后，很可能出現(xiàn)GAS感染流行，對(duì)于感染后咽痛明顯的兒童，尤要警惕。建議各級(jí)醫(yī)療部門應(yīng)盡快完善GAS抗原快速檢測(cè)以及咽拭子培養(yǎng)，從而盡快明確患兒是否存在GAS感染，及時(shí)合理的應(yīng)用抗生素治療尤為重要。[1]Ladhani SN, Guy R, Bhopal SS, et al. Paediatric group A streptococcal disease in England from October to December, 2022[J]. Lancet Child Adolesc Health,2022, (2022-12-22) [2023-01-04] . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36566755.DOI: 10.1016/S2352-4642(22)00374-1. [published online ahead of print].
[2]The Lancet Microbe. Strep A treatment, working for now[J]. Lancet Microbe,2023,4(1):e1.DOI: 10.1016/S2666-5247(22)00360-3.
[3]Venkatesan P. Rise in group A streptococcal infections in England[J].Lancet Respir Med,2022, (2022-12-19) [2023-01-04] . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36549319.DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00507-0. [published online ahead of print].
[4]Lamagni T, Guy R, Chand M, et al. Resurgence of scarlet fever in England, 2014-16: a population-based surveillance study[J].Lancet Infect Dis,2018,18(2):180-187.DOI: 10.1016/S1473-3099(17)30693-X.
[5]UK Health Security Agency. Group A streptococcal infections: fourth update on seasonal activity in England, 2022 to 2023 [EB/OL]．(2022-01-04)[2022-12-30]．https://www.gov.uk/government/publications/group-a-streptococcal-infections-activity-during-the-2022-to-2023-season/group-a-streptococcal-infections-fourth-update-on-seasonal-activity-in-england-2022-to-2023.
[6]Sherwood E, Vergnano S, Kakuchi I, et al. Invasive group A streptococcal disease in pregnant women and young children: a systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis,2022,22(7):1076-1088.DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00672-1.
[7]World Health Organization. Increase in invasive group A streptococcal infections among children in Europe, including fatalities[EB/OL]．(2022-01-04)[2022-12-12]．https://www.who.int/europe/news/item/12-12-2022-increase-in-invasive-group-a-streptococcal-infections-among-children-in-europe--including-fatalities.
[8]You Y, Davies MR, Protani M, et al. Scarlet Fever Epidemic in China Caused by Streptococcus pyogenes Serotype M12: Epidemiologic and Molecular Analysis[J].EBioMedicine,2018,28:128-135.DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.01.010.
[9]Lau EH, Nishiura H, Cowling BJ, et al. Scarlet fever outbreak, Hong Kong, 2011[J].Emerg Infect Dis,2012,18(10):1700-1702.DOI: 10.3201/eid1810.120062.
[10]Billard MN, van de Ven PM, Baraldi B, et al. International changes in respiratory syncytial virus (RSV) epidemiology during the COVID-19 pandemic: Association with school closures[J].Influenza Other Respir Viruses,2022,16(5):926-936.DOI: 10.1111/irv.12998.
[11]Taylor A, Whittaker E. The Changing Epidemiology of Respiratory Viruses in Children during the COVID-19 Pandemic: a Canary in a COVID Time[J].Pediatr Infect Dis J,2022,41(2):e46-e48.DOI: 10.1097/INF.0000000000003396.
[12]Be’er M, Amirav I, Cahal M, et al. Unforeseen changes in seasonality of pediatric respiratory illnesses during the first COVID-19 pandemic year[J].Pediatr Pulmonol,2022,57(6):1425-1431.DOI: 10.1002/ppul.25896.
[13]Turner CE, Holden MTG, Blane B, et al. The Emergence of Successful Streptococcus pyogenes Lineages through Convergent Pathways of Capsule Loss and Recombination Directing High Toxin Expression[J].mBio,2019,10(6):e02521-19.DOI: 10.1128/mBio.02521-19.
[14]World Health Organization.Increased incidence of scarlet fever and invasive Group A Streptococcus infection - multi-country[EB/OL]．(2022-01-04)[2022-12-15]．https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON429.
[15]Cordery R, Purba AK, Begum L, et al. Frequency of transmission, asymptomatic shedding, and airborne spread of Streptococcus pyogenes in schoolchildren exposed to scarlet fever: a prospective, longitudinal, multicohort, molecular epidemiological, contact-tracing study in England, UK[J].Lancet Microbe,2022,3(5):e366-e375.DOI: 10.1016/S2666-5247(21)00332-3.
[16]Turner CE. Can group A streptococcus infections be influenced by viruses in the respiratory tract? [J]. Lancet Infect Dis,2022, (2022-12-22) [2023-01-04]. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00865-9/fulltext. DOI: 10.1016/S1473-3099(22)00865-9. [published online ahead of print].
[17]Allard R, Couillard M, Pilon P, et al. Invasive bacterial infections following influenza: a time-series analysis in Montréal, Canada, 1996-2008[J].Influenza Other Respir Viruses,2012,6(4):268-275. DOI: 10.1111/j.1750-2659.2011.00297.x.
[18]Peltola VT, Murti KG, McCullers JA. Influenza virus neuraminidase contributes to secondary bacterial pneumonia[J].J Infect Dis,2005,192(2):249-257.DOI: 10.1086/430954.
[19]Herrera AL, Huber VC, Chaussee MS. The Association between Invasive Group A Streptococcal Diseases and Viral Respiratory Tract Infections[J].Front Microbiol,2016 ,7:342.DOI: 10.3389/fmicb.2016.00342.
[20]Laupland KB, Davies HD, Low DE, et al. Invasive group A streptococcal disease in children and association with varicella-zoster virus infection. Ontario Group A Streptococcal Study Group[J].Pediatrics,2000,105(5):E60.DOI: 10.1542/peds.105.5.e60.
[21]禹定樂, 盧清華, 尤元海, 等. 中國(guó)兒童A族鏈球菌感染相關(guān)疾病的診斷、治療與預(yù)防專家共識(shí)[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2022, 37(21) : 1604-1618. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220815-00974.
Yu DL, Lu QH,You YH, et al. Chinese experts′consensus statement on diagnosis, treatment and prevention of Group A Streptococcus infection related diseases in children[J] . Chin J Appl Clin Pediatr, 2022, 37(21): 1604-1618. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220815-00974.制作：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院期刊社網(wǎng)絡(luò)與數(shù)字出版部
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