▎藥明康德/報道

與癌癥、心腦血管等疾病相比，抗生素耐藥性（AMR）是一個相對陌生的概念，聽起來也沒那么可怕。然而很少有人知道，全球范圍內(nèi)死于AMR的人數(shù)每年可超過70萬人，相當于每分鐘死去的就不止1人。照耐藥菌的快速演化趨勢，預計在2050年，這一數(shù)字可能將飆升至1000萬，甚至將超過每年死于癌癥的患者數(shù)量！為此，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將AMR列為“2019年全球十大健康威脅之一”，希望引起人們高度的重視。

美國疾病預防與控制中心指出，每年美國已有超過200萬人感染耐藥病原體（圖片來源：美國疾病預防與控制中心）

與耐藥菌的快速演化形成鮮明對照，目前新型抗生素的發(fā)展速度仍無法滿足疾病控制的急迫需求。近年來開發(fā)的抗生素藥物作用機制大部分基于以往發(fā)展成熟的細菌作用靶點，其結(jié)構(gòu)也主要集中于天然產(chǎn)物及其半合成的衍生物。鑒于其篩選工作非常復雜，拓展新類型的小分子抗菌藥物，對于人類抗擊耐藥菌而言十分重要。

近日，藥明康德合作伙伴Acurx公司連同與之合作的學者發(fā)表綜述論文，介紹了一類新型抗菌藥物的研究進展。這類藥物能夠抑制細菌的DNA聚合酶IIIC，與目前開發(fā)的天然代謝產(chǎn)物類抗菌藥物截然不同，具有全新的抗菌機制。我們也很高興藥明康德能夠協(xié)助合作伙伴Acurx公司加速推進這類抗菌藥物的研發(fā)。

這種新型抗菌藥物的作用靶點并非首次提出。早期，Neal Brown與George Wright教授等人發(fā)現(xiàn)，不論對于革蘭氏陽性細菌還是陰性細菌，其病原體內(nèi)均包含三種主要的DNA聚合酶，按照發(fā)現(xiàn)的順序分別命名為pol I、pol II和pol III。革蘭氏陽性細菌的pol III現(xiàn)如今正式命名為“pol IIIC”，對細菌DNA的復制過程具有關(guān)鍵的影響。pol IIIC在DNA中堿基對“G+C”含量較低的革蘭氏陽性細菌中結(jié)構(gòu)高度保守。起初的研究證實，6-（對羥基苯偶氮）尿嘧啶（HPUra, 1）及一系列相關(guān)的6-芳基偶氮嘧啶類藥物分子可在體外對上述的一系列細菌產(chǎn)生高選擇性的抑制作用。

不同類型DNA pol IIIC抑制劑的發(fā)展（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，Neal Brown與George Wright教授等人相繼發(fā)展了H2-HPUra (2)、尿嘧啶衍生物類（AU, 3）抑制劑，并發(fā)現(xiàn)6-苯氨基尿嘧啶（6-AU）類分子對枯草芽孢桿菌的pol IIIC具有良好的抑制活性。有了以上基礎，不同研究者對其結(jié)構(gòu)進行改進，從而衍生出一系列抑制革蘭氏陽性細菌的化合物。其中Neal Brown與George Wright教授等人發(fā)現(xiàn)，N7取代的鳥嘌呤候選藥物ACX-362E在動物模型體內(nèi)和體外均對艱難梭菌具有廣譜的抑制性，極具成藥的潛力。這類細菌是產(chǎn)生耐藥的“重災區(qū)”，其感染會導致腹痛腹瀉，嚴重時甚至會危及生命。

ACX-362E及其合成路線（圖片來源：參考資料[1]）

但在當時的實驗室條件下，想要開展臨床試驗推進十分困難。看重ACX-362E應用前景的Acurx公司果斷出擊，與之合作接下這一研發(fā)重擔。然而作為只有兩名全職員工的初創(chuàng)公司，即便從業(yè)經(jīng)驗再豐富，仍舊心有余而力不足。為此，他們在比較幾家外部專家團隊后，最終選擇藥明康德作為此項目的合作伙伴。Acurx公司的共同創(chuàng)始人兼管理合伙人Bob Deluccia先生提到，藥明康德在抗菌藥物的研發(fā)賦能方面具有出色的能力，其專業(yè)水平、對細節(jié)及時間的把控以及優(yōu)質(zhì)的服務都令他印象深刻。ACX-362E由此成為第一個進入臨床試驗的pol IIIC抑制劑。

2018年，Acurx宣布和藥明康德達成新型抗菌藥物的研發(fā)協(xié)議（圖片來源：Acurx新聞稿截圖）

在藥明康德的協(xié)助下，Acurx公司快速推進研發(fā)管線，于2018年12月首次啟動了人體臨床試驗，進一步評估ACX-362E用于對抗艱難梭菌感染的安全性及治療效果。2019年2月，1期臨床試驗取得了積極的結(jié)果。與此同時，Acurx公司還在藥明康德的助力下開展pol IIIC抑制劑ACX-375C的研發(fā)工作，這款新型的抑制劑對多種敏感及耐藥性的革蘭氏陽性細菌具有潛在的廣譜抑制活性。據(jù)透露，Acurx公司也將在未來幾個月篩選出滿意的體內(nèi)感染模型，并完成相應的毒理學研究。

新型抗菌藥物的發(fā)展離不開學術(shù)界與生物醫(yī)藥公司的共同協(xié)作，我們期待pol IIIC抑制劑類抗菌藥物能夠早日問世。值得一提的是，人們從未在臨床上使用過這類藥物，因此它不會與已有的抗生素類藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，有望成為未來治療嚴重細菌感染的首選。屆時人們可能無需再懼怕“超級細菌”，它也將不再成為人類的主要健康威脅。

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] Wei-Chu Xu et al., (2019) Discovery and development of DNA polymerase IIIC inhibitors to treat Gram-positive infections. Bioorganic & Medicinal Chemistry. DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.017

[2] The Fight Against Acute Microbial Resistance (AMR) goes Virtual – Acurx Developing Antimicrobials with Novel Biochemical Mechanism. Retrieved June 22, 2019, from http://wxpress.wuxiapptec.com/the-fight-against-acute-microbial-resistance-amr-goes-virtual-acurx-developing-antimicrobials-with-novel-biochemical-mechanism/