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Xinying Li, Zhiming Wang

Department of General Surgery, Xiangya Hospital, Central South University, Xiangya Road 87, Changsha 410008, China

Correspondence to: Zhiming Wang, M.D, Ph.D. Department of General Surgery, Xiangya Hospital, Central South University, 87 Xiangya Road, Changsha 410008, China.

關鍵詞:微小RNA;長鏈非編碼RNA;甲狀腺癌

1  引言

哺乳動物基因組中,蛋白質(zhì)編碼基因不足2%,超過90%的基因組參與轉(zhuǎn)錄,但不編碼蛋白質(zhì),其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為非編碼RNA。起初對于非編碼RNA的生物學特性多有爭議,但是越來越多的證據(jù)表明,ncRNAs調(diào)控機制復雜并具有重要的生物學功能[1]。根據(jù)分子大小,ncRNA可分為兩類,即短鏈ncRNAs和長ncRNAs(lncRNAs)。短鏈ncRNAs的轉(zhuǎn)錄形式包括了miRNAs、tRNAs,干擾小RNAs(siRNAs),與Piwi蛋白相作用的RNA (piRNAs)和某些核糖體RNA,其中miRNA在人類癌癥中已被深入研究。

盡管長鏈非編碼RNA(>200 nt)與人類癌癥的關系尚不明確,但在非編碼RNA領域的研究中,長鏈非編碼RNA已經(jīng)成為研究熱點。甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率在近幾十年來呈穩(wěn)定增長[2]。ncRNAs表達失調(diào)被認為是甲狀腺癌發(fā)病和進展的重要調(diào)控因素。本文主要對miRNAs和lncRNAs在甲狀腺發(fā)育、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中的作用及其臨床意義進行綜述。

2  MiRNAs 與甲狀腺癌

MiRNA是在mRNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達的一組內(nèi)源性非編碼RNA,參與細胞增殖、凋亡、分化等多種生理病理過程[3]。越來越多的證據(jù)表明miRNAs與人類惡性腫瘤的發(fā)生相關。MiRNAs表達失調(diào)被認為是腫瘤發(fā)病和進展的重要因子。由于miRNAs具有抑制基因表達的作用,某種特定miRNA的表達失調(diào)會導致抑癌基因表達減弱或癌基因表達增強,從而賦予細胞增殖、分化和凋亡的生物學功能改變。腫瘤miRNA表達譜的特征與腫瘤的診斷、分期、預后和療效密切相關[4]。不僅腫瘤與正常組織的miRNA表達譜不同,不同亞型腫瘤、原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間都具有不同特征的miRNA表達譜。

一項微陣列芯片綜合分析研究甲狀腺癌的miRNA表達譜特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在眾多與甲狀腺癌相關的miRNAs中,有三個miRNAs即miR-221、miR-222,miR-181b被研究得最為透徹[5]。研究發(fā)現(xiàn),與正常甲狀腺組織相比,乳頭狀甲狀腺癌(PTC)有3個miRNAs即miR-221,miR-222和miR-146在轉(zhuǎn)錄水平表達上調(diào)[6],功能性研究發(fā)現(xiàn)miR-221,miR-222是細胞周期調(diào)節(jié)蛋白——P27Kip1表達的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子[7]。而在這3個miRNAs表達上調(diào)的同時,與甲狀腺癌發(fā)病相關的KIT基因轉(zhuǎn)錄水平量和kit蛋白表達量均下降。PTCs微陣列芯片分析結(jié)果還顯示,許多基因直接或間接受miR-221調(diào)控。用生物發(fā)光成像系統(tǒng)進行體內(nèi)和體外研究,證實內(nèi)源性或外源性miR-221對HOXB5基因有下調(diào)作用[8]。有學者報道甲狀腺癌的miR-1相對于正常甲狀腺組織顯著下調(diào)。miR-1是腫瘤抑制因子,能靶向性抑制CCND2、CXCR4和SDF-1基因表達,具有抑制甲狀腺腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用[9]。

常規(guī)使用福爾馬林石蠟包埋(FFPE)的臨床病理組織中成熟的miRNAs分子比mRNAs分子更加穩(wěn)定和完整[10]。檢測這些FFPE組織的miRNAs分子譜,進行大規(guī)模的回顧性研究表明,對于細針穿刺活檢(FNAB)結(jié)果不明確的病例,miRNA表達譜在甲狀腺癌的診斷過程中具有潛在的價值。FNAB是目前普遍采用的甲狀腺結(jié)節(jié)術前診斷方法,但是約有30%的FNAB檢查得不到明確的診斷結(jié)果[11]。研究FNAB樣本的miRNAs表達譜,鑒別診斷不同的甲狀腺腫瘤,有望提高FNAB細胞學檢查的準確率。Pallante等[5]發(fā)現(xiàn),與其他類型的結(jié)節(jié)相比,PTCs的FNAB樣本中,miR-221、miR-222和miR-181b基因的表達水平有5~35倍的差異。濾泡源性的惡性腫瘤樣本中可以檢測到4種miRNAs (miR-100,miR-125b,miR-138和miR-768-3p)過度表達,而濾泡狀甲狀腺癌(FTC)樣本僅檢測到miR-125b的過度表達[12],這些實驗結(jié)果表明手術標本和術前FNA樣本的miRNA檢測可作為較準確的潛在診斷方法。Mazeh等[13]發(fā)現(xiàn)miR-221是鑒別良惡性甲狀腺癌最好的miRNA,特異度、陰陽性預測值和準確率分別達到100%、96%、100%和98%。miR-7對甲狀腺癌的陰性預測值達100%,意味著miR-7陰性的患者不需要進行診斷性甲狀腺切除術。

甲狀腺癌的miRNA表達譜與疾病的臨床病理特征關系密切,因而有助于制定最佳的疾病處置方案。最近有報道認為可借助miRNA表達譜判別PTC腫瘤浸潤程度[14]。該研究發(fā)現(xiàn)浸潤性PTCs和非浸潤性PTCs的4種miRNA(miR-146b,miR-222,miR-34b,miR-130b)呈現(xiàn)不同的表達譜。此外,已經(jīng)證明miR-146b與BRAF基因陽性的PTC的腫瘤浸潤行為關系密切,進一步肯定了BRAF對于預后的重要影響。研究還發(fā)現(xiàn)浸潤型PTC患者的miRNA(miR-34b和miR-1)表達下調(diào)與MET基因高表達密切相關。Chou等[15]發(fā)現(xiàn),miR-146b、miR-221和miR-222的過度表達與PTCs甲狀腺外侵襲高度相關。有學者報道,miR-100的表達在甲狀腺I期腫瘤和IV期腫瘤之間有顯著差[16]。Schwertheim等[17]報道,低分化的甲狀腺癌(PDTC)miRNA的表達譜明顯不同于PTC和甲狀腺未分化癌(ATC),提示某些miRNAs異常表達可能參與了從PTC選擇向PDTC亞型發(fā)展的過程。

3  LncRNAs 與甲狀腺癌

越來越多的研究表明,lncRNAs是腫瘤生物學的重要組成部分,具有包括調(diào)節(jié)凋亡和浸潤、誘導多能干細胞重編輯、細胞命運標志和親代印跡標志等功能。lncRNA分子具有重要的臨床意義,腫瘤的發(fā)生和進展過程中存在特征性的lncRNA表達失調(diào)[18]。lncRNAs有多種調(diào)節(jié)基因表達的機制。通常lncRNAs是在轉(zhuǎn)錄水平或轉(zhuǎn)錄后水平對基因表達進行調(diào)節(jié)。有順式調(diào)節(jié)和反式調(diào)節(jié)兩種主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方式,分別作用于鄰近和遠程基因組。lncRNAs對基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)主要是針對轉(zhuǎn)錄后信使RNA的加工,包括剪接、編輯、運輸、翻譯和降解過程。最近有研究揭示了lncRNAs的一個新的調(diào)節(jié)機制,即lncRNAs可以對共享的miRNA扮演競爭性內(nèi)源RNA(稱為ceRNA)的角色[19-20],即ceRNA可通過在基因轉(zhuǎn)錄后競爭miRNA與目標mRNA的結(jié)合而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。ncRNAs的作用機制示意圖見圖1。

圖1  lncRNAs作用機制示意圖

通常lncRNAs是在基因轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平對基因表達進行調(diào)節(jié)。有順式調(diào)節(jié)和反式調(diào)節(jié)兩種主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方式,分別作用于鄰近和遠程基因組。轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)機制主要包括自然發(fā)生的反義轉(zhuǎn)錄(NATS)、前體mRNA剪接、假基因轉(zhuǎn)錄本、運輸調(diào)節(jié)子和競爭性內(nèi)源RNA。

LncRNAs有很多成員,迄今為止其中有幾個如HOTAIR,H19,MALAT1,Xist,KCNQ1OT1,AIR和Evf-2與人類癌癥的關系被廣泛研究和報道。HOTAIR(HOX反義基因間RNA)可以遠程調(diào)控HOXD的染色體區(qū)域,通過PRC2甲基化酶對其5'端進行物理干預使得HOXD基因沉默[21]。研究還發(fā)現(xiàn),乳腺癌和肝細胞性肝癌的HOTAIR顯著上調(diào),可作為癌癥預后的獨立預測因子[18,22]。H19是一種與基因印跡關聯(lián)的lncRNA,在肝細胞性肝癌和膀胱癌中均表達下調(diào),并參與致癌或抑癌的過程。H19可直接被cMYC基因激活,而p53基因[23-24]能下調(diào)H19的表達,這可能導致了H19在不同癌癥中發(fā)揮不同的作用。MALAT1在包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌和卵巢癌的多種癌癥中均異常表達[25-26]。在肺癌中,沉默MALAT1會影響細胞運動相關基因的表達,從而削弱癌細胞的遷移能力。

LncRNAs在甲狀腺癌方面的研究才剛剛起步,還有很長的路要走。最近,一項全基因組關聯(lián)研究對乳頭狀甲狀腺癌易感基因進行定位,發(fā)現(xiàn)了兩個與PTC高度相關的SNPs位點(rs965513和rs944289),分別位于9q22.33和14q13.3[27-30]。而一個被稱作乳頭狀甲狀腺癌易感候選基因3(PTCSC3)的lncRNAs即位于其中的一個SNPs位點——14q13.3的rs944289基因下游3.2 kb處[31]。研究發(fā)現(xiàn)僅甲狀腺組織特異性地表達PTCSC3,PTCSC3在甲狀腺腫瘤組織和甲狀腺細胞株中均呈現(xiàn)表達下調(diào),PTCSC3在甲狀腺癌中的作用仍然不甚明了。Yoon等[32]報道,一個新基因——NAMA的表達下調(diào)與乳頭狀甲狀腺癌BRAF基因V600E突變的激活高度相關,NAMA是與MAP激酶通路和生長阻滯相關的非編碼RNA。

迄今為止,只有很少的一部分lncRNAs被鑒定出來,lncRNAs與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和進展的關系還有待進一步研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)lncRNAs是甲狀腺癌發(fā)生和進展的重要調(diào)節(jié)分子。人類癌癥的lncRNAs基因表達譜尚未完全被揭示,有關甲狀腺癌lncRNAs的研究將有望于發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌診斷、預后和治療靶點的新標志,必將成為相關領域的研究熱點。

聲明

本文作者宣稱無任何利益沖突。

譯者:張志斌,無錫市中醫(yī)醫(yī)院中心實驗室主任審校:奚秋磊,醫(yī)學博士,復旦大學附屬中山醫(yī)院普外科；姜可偉,北京大學人民醫(yī)院胃腸外科副主任

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