絕經(jīng)相關(guān)激素治療(MHT)對圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的健康益處已經(jīng)得到公認(rèn)，并被越來越多的女性所接受，但MHT也會帶來一系列困惑和問題。全科醫(yī)生應(yīng)了解熟悉MHT的利弊，正確掌握處理MHT常見問題的方法，才能對患者做出正確的指導(dǎo)和決策。
隨著人們對自身身心健康質(zhì)量的日益重視，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性因月經(jīng)不規(guī)律或絕經(jīng)相關(guān)癥狀而就醫(yī)的比例逐漸增加，而就目前的治療方法來說，絕經(jīng)相關(guān)激素治療(MHT)是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀最有效的方法。MHT涵蓋雌激素、孕激素、雌激素和孕激素聯(lián)合治療、雄激素與替勃龍治療。MHT的成分、劑量和制劑等經(jīng)過多年的改進和發(fā)展日趨安全有效，目前是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性健康策略(包括飲食、運動、戒煙和限酒)中的重要組成部分。然而，激素治療是把雙刃劍，若應(yīng)用不當(dāng)，可導(dǎo)致相關(guān)疾病風(fēng)險增加。因此需嚴(yán)格遵循臨床診療規(guī)范，掌握MHT的適應(yīng)證和禁忌證，對使用過程中出現(xiàn)的問題及時處理，使婦女在最低風(fēng)險前提下獲得最大的收益。
一、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證
MHT治療一定要有適應(yīng)證、無禁忌證才可以應(yīng)用。適應(yīng)證為以下3點：①絕經(jīng)相關(guān)的癥狀：月經(jīng)不調(diào)、精神神經(jīng)癥狀；②泌尿生殖道的萎縮癥狀；③骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松高危因素。禁忌證包括：①已知或懷疑妊娠；②原因不明的陰道流血或子宮內(nèi)膜增生；③已知或懷疑患有乳腺癌；④已知或懷疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；⑤6個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。虎迖?yán)重肝、腎功能障礙；⑦血卟啉癥、耳硬化癥；⑧與孕激素相關(guān)的腦膜瘤。存在以下情況時要慎用：①子宮肌瘤；②子宮內(nèi)膜異位癥；③尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓；④有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向；⑤膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘；⑥高泌乳素血癥；⑦系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑧乳腺良性疾病；⑨乳腺癌家族史[1]。
在充分了解使用MHT的禁忌證后，對沒有禁忌證而具有MHT適應(yīng)證的婦女應(yīng)用MHT是安全的；對于存在禁忌證者，應(yīng)改用其他方法改善機體狀況或預(yù)防疾病，包括使用植物類藥物和中醫(yī)藥。對于慎用情況者，可以根據(jù)具體的病情選擇MHT，但要加強隨訪，必要時加強與其他專科醫(yī)師的聯(lián)系，共同制定方案。
二、MHT啟動前的準(zhǔn)備
在進行MHT前，對患者要進行充分的咨詢(包括病史、家族史)和知情選擇，除了常規(guī)的婦科檢查、乳腺檢查、宮頸涂片以及肝腎功能、血脂、血糖等生化檢查外，盆腔和乳腺的超聲檢查是必需的。要根據(jù)婦女的需求，個體化選擇激素補充的方法和途徑，并在治療過程中定期隨訪和評估，根據(jù)治療反應(yīng)和對MHT的期望變化更改治療方案，調(diào)整藥物用量，盡可能地采用針對個體的最低有效劑量。
關(guān)于啟動MHT的時機，目前認(rèn)為60歲以前或絕經(jīng)10年以內(nèi)是MHT的'窗口期' ，在此階段開始MHT效益最高，各種雌、孕激素治療的相關(guān)風(fēng)險極低。無論是MHT對心血管的作用還是從骨健康角度考慮，越早開始治療越有益。目前有限的證據(jù)表明，從絕經(jīng)過渡期開始并長期應(yīng)用MHT達(dá)10年以上，可有效降低阿爾茨海默病(老年性癡呆)的發(fā)生率；而窗口期后首次應(yīng)用MHT，則增加罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險，且不能減緩認(rèn)知能力的衰退[1]。
行MHT治療的藥物，要根據(jù)個體特征進行選擇。絕經(jīng)后一般選用雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合或者替勃龍。圍絕經(jīng)期女性如果只是月經(jīng)紊亂，可以單用孕激素調(diào)整月經(jīng)；如果月經(jīng)紊亂還伴有明顯癥狀時，采用雌、孕激素序貫治療。對于子宮切除者，可選擇單一的雌激素。對生殖泌尿道萎縮癥狀明顯者，陰道局部使用雌激素效果良好，但需要持續(xù)治療以維持療效。
三、用藥中的常見問題
1．出血和子宮內(nèi)膜增厚：
周期序貫的MHT治療，會有周期性的出血；連續(xù)聯(lián)合治療是不希望有出血的一種治療選擇，但是可能在最初的治療中個別患者有點滴出血的情況，一般可觀察，繼續(xù)治療后可消失；但如果持續(xù)出血，需要進一步檢查，超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度如>5 mm，可停藥或加黃體酮撤血，干凈后繼續(xù)用藥；若撤血不干凈或內(nèi)膜厚度持續(xù)>5 mm，必要時行宮腔鏡檢查和內(nèi)膜活檢；少量頻發(fā)出血持續(xù)4～6個月以上，可以換用其他治療方案。
2．血脂、血糖增高：
口服雌激素的肝臟首過效應(yīng)一般表現(xiàn)為LDL-C水平降低、HDL-C水平升高，這是有益的。如定期的檢查中血脂(TG)水平升高，可暫時觀察，若繼續(xù)治療復(fù)查仍然升高，建議暫停口服改經(jīng)皮貼的途徑給予雌激素；治療前有血脂異常、糖尿病、高血壓的患者，也建議給予經(jīng)皮途徑的雌激素，以便更安全。
3．心血管保護：
2002年，美國婦女健康倡議研究(WHI)發(fā)表的一項研究報告顯示，MHT對絕經(jīng)期婦女心血管系統(tǒng)不具有保護作用，不僅不能作為心血管疾病的一級預(yù)防，反而會使患心血管疾病、卒中的危險增高[2,3]。這一結(jié)論與早期觀察性研究和流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相悖，也給多年來人們所持MHT對心血管疾病有益的觀點帶來極大的沖擊，致使大量學(xué)者投入WHI的后續(xù)研究，其中最主要的是進行了年齡分層。通過近14年的隨訪，目前更新的WHI結(jié)論是：對于年齡<><><>[4]。不推薦僅僅為預(yù)防冠心病使用MHT。
4．靜脈血栓栓塞和缺血性卒中風(fēng)險：
這兩種風(fēng)險是口服MHT時無法規(guī)避的風(fēng)險，所幸<>[5]。
5．乳腺癌風(fēng)險：
對于已經(jīng)患有乳腺癌的患者，目前的證據(jù)一致支持不應(yīng)用MHT。一般意義上的乳腺增生并非病理性改變，MHT對其無明確影響。對于健康人MHT是否增加發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險，仍存在很大爭議。目前觀點是MHT后即使有乳腺癌風(fēng)險增加，這個增加的風(fēng)險也是很小的(每年<>[5]。MHT后的乳腺癌風(fēng)險主要與應(yīng)用的孕激素有關(guān)。微粒化孕酮或地屈孕酮可能比人工合成的孕激素致乳腺癌風(fēng)險更低[6]，不過還需進一步積累資料。MHT后的乳腺癌風(fēng)險與用藥的時間長度也有關(guān)。根據(jù)WHI的資料，即使采用的是醋酸甲羥孕酮這種對乳腺不利的孕激素，在治療的最初5～7年內(nèi)也不增加乳腺癌的風(fēng)險[7]。替勃龍可能比經(jīng)典的雌、孕激素治療的乳腺癌風(fēng)險低[8]。
6．婦科良性腫瘤：
不同的激素治療方案或不同的用藥劑量，對子宮肌瘤的生長及發(fā)生會產(chǎn)生不同程度的影響。一般說來，激素治療不促進絕經(jīng)婦女的子宮肌瘤的發(fā)生及生長。但在治療過程中，應(yīng)加強隨訪，注意個體對于藥物的反應(yīng)程度，采用最小有效劑量。對于絕經(jīng)婦女的卵巢囊腫，手術(shù)切除后給予MHT更為安全；對子宮內(nèi)膜異位癥患者要根據(jù)術(shù)后殘余病灶情況酌情個體化處理。
7．婦科惡性腫瘤風(fēng)險：
單純雌激素治療用于有子宮的婦女，將增加罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，因此，為保護子宮內(nèi)膜，對于有子宮的婦女應(yīng)同時足療程添加孕激素，每月至少持續(xù)使用10～14日。對絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期婦女，MHT是否增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險，目前缺乏大量的隨機對照研究的證據(jù)。有資料提示，短期MHT(<>[9]。宮頸組織中雖然有雌、孕激素受體的表達(dá)，但不管是宮頸鱗癌還是宮頸腺癌，均為非性激素依賴性腫瘤，MHT的應(yīng)用不增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險。
許多婦科惡性腫瘤患者在手術(shù)、化療或放療后可獲得長期生存，但隨之而來的人工絕經(jīng)相關(guān)問題卻嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。與自然絕經(jīng)相比，因為腫瘤治療而導(dǎo)致的早絕經(jīng)婦女的絕經(jīng)相關(guān)癥狀更嚴(yán)重；早絕經(jīng)還與骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松相關(guān)。MHT可以緩解這些癥狀。但應(yīng)用MHT提高腫瘤患者生命質(zhì)量的同時，不應(yīng)增加復(fù)發(fā)率和致死率。對婦科惡性腫瘤患者治療后的MHT，目前尚缺乏多中心、隨機、大樣本、前瞻性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但根據(jù)多項病例對照試驗結(jié)果，非性激素依賴性腫瘤如Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌、除顆粒細(xì)胞瘤外的卵巢性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤、宮頸癌等，在治療后管理中應(yīng)用MHT是安全的。而性激素依賴性腫瘤如Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮性癌和顆粒細(xì)胞瘤，在治療后管理中選擇應(yīng)用MHT需謹(jǐn)慎[9]。
四、MHT的隨訪
MHT的隨訪和管理至關(guān)重要，這是保證MHT能夠長期安全應(yīng)用的重要前提，并且定期復(fù)診才能最大程度地提高患者的依從性。MHT相關(guān)不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在開始治療的3個月內(nèi)，因此，初次隨診時間最好在開始MHT治療后的1～3個月內(nèi)，要根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整用藥及劑量。此后每3～6個月隨診1次，1年后的間隔可延長到6～12個月1次。一般建議在治療期間應(yīng)至少每年進行1次個體化受益-危險評估，評估的內(nèi)容與啟動治療時相仿，也與每人每年應(yīng)該接受的常規(guī)健康體檢內(nèi)容相仿。根據(jù)評估情況決定療程長短，并決定是否繼續(xù)應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沒有必要對MHT持續(xù)時間進行限制，只要評估結(jié)果是獲益大于風(fēng)險，即可繼續(xù)MHT[10]。
五、基層醫(yī)療機構(gòu)的健康教育和咨詢
MHT的發(fā)展過程歷經(jīng)波折，MHT者常常對MHT的安全性提出疑慮，因為對風(fēng)險的擔(dān)心而拒絕或終止MHT，甚至部分婦科醫(yī)生也不能正確知曉MHT的受益和風(fēng)險，產(chǎn)生醫(yī)學(xué)誤導(dǎo)。因此，應(yīng)鼓勵專業(yè)人員通過媒體、講課等多種形式開展對包括基層全科醫(yī)生在內(nèi)的衛(wèi)生保健人員和絕經(jīng)過渡期與絕經(jīng)后婦女，進行關(guān)于絕經(jīng)期管理(包括MHT)知識的教育；應(yīng)向中老年婦女進行健康生活方式的教育(心態(tài)、鍛煉、飲食、體質(zhì)量管理等)；根據(jù)MHT的適應(yīng)證，對有需要的婦女提供MHT的相關(guān)信息，特別是MHT可以帶來的益處。在有適應(yīng)證、無禁忌證的前提下，在窗口期啟動MHT會帶來長期的對骨骼、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用；當(dāng)涉及治療弊端時，應(yīng)提供絕對數(shù)字結(jié)果而非百分比，如每萬人中增加的例數(shù)，以避免婦女出現(xiàn)不必要的恐慌。
MHT用于緩解圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)女性因雌激素降低所引起的絕經(jīng)相關(guān)癥狀及健康問題的效果，已經(jīng)得到肯定。隨著我國絕經(jīng)女性數(shù)量的增加，MHT應(yīng)用人群也不斷增加，更加需要各級醫(yī)務(wù)人員尤其是廣大基層醫(yī)生對MHT有正確的認(rèn)識，對不同主訴的患者選擇合理的、個體化的MHT方案，對應(yīng)用MHT過程中出現(xiàn)的問題能夠給予正確、及時的指導(dǎo)和修正，方可在安全的前提下最大程度發(fā)揮MHT的效益，保障圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)女性的身心健康。
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