作者 中山大學腫瘤防治中心 陳功
本文從臨床實踐改變或即將改變的角度，盤點了2020年結(jié)直腸癌領(lǐng)域的治療進展，分為圍術(shù)期治療篇和晚期疾病全身治療篇，前者主要包括直腸癌術(shù)前新輔助治療、局晚結(jié)腸癌新輔助治療、基于新型標志物的結(jié)腸癌輔助治療決策和轉(zhuǎn)移瘤不可切除的晚期結(jié)直腸癌無癥狀原發(fā)灶切除的爭議與共識；后者主要包括MSI-H晚期結(jié)直腸癌一線免疫治療進展、HER2擴增/BRAF突變型晚期結(jié)直腸癌的末線精準治療進展和MSS型晚期結(jié)直腸癌免疫治療進展。
2020年是局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）研究豐收的一年，不論是ASCO還是ESMO年會均有重要研究報告出爐，關(guān)注了目前LARC術(shù)前治療最重要的兩個話題：如何提高療效，如何注重器官功能保全，在治療策略里涉及到目前該領(lǐng)域最重要的理念-全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT），或非手術(shù)治療觀察等待（Watch & Wait，W&W）策略，這些研究結(jié)果將給我們的臨床實踐帶來怎樣的影響呢？
01 LARC新輔助治療：TNT大放異彩
2020年是TNT治療模式大放異彩的元年，表1列舉了2020年公布的最重要的TNT研究結(jié)果，總結(jié)來說，TNT獲得了如下臨床治療優(yōu)勢：
1) 顯著增加全身治療完成度
2) 顯著提高了腫瘤退縮
3) 顯著降低了腫瘤相關(guān)治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)事件
4) 顯著增加cCR比率及W&W概率
LARC的治療進入腫瘤學效果和功能并重的時代，傳統(tǒng)“三明治”治療（CRT-TME-術(shù)后化療）模式的利弊凸顯，該模式可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率，但卻沒能改善遠期生存，其中一個重要原因就是在CRT和TME之后，術(shù)后輔助化療完成度很低（表1中的結(jié)果已經(jīng)一目了然）。另一方面，盡管CRT較單純的術(shù)前RT提高了腫瘤緩解率，進而提高了保肛率，畢竟傳統(tǒng)CRT模式帶來的腫瘤完全緩解率一般不超過20%，這對于絕大多數(shù)極低位直腸癌的肛門功能保全顯然是不夠的。
因此，目前全球業(yè)界的應(yīng)對策略是強化術(shù)前治療，TNT治療應(yīng)運而生。一方面提高全身治療的劑量強度，把術(shù)后完不成的全身化療提前到術(shù)前來進行，以期減少遠處轉(zhuǎn)移，提高生存率；表1中可以看出，所有研究中治療組的新輔助化療完成度都非常好（均在95%以上），遠遠高于對照組傳統(tǒng)“三明治”模式中的術(shù)后輔助化療完成度，包括PROGIGE 23研究中的術(shù)前使用三藥FOLFIRINOX化療。
另一方面，強烈的術(shù)前治療帶來更多的腫瘤退縮（TRG），無論是RAPIDO還是PRODIGE 23研究，TNT組的pCR率均提高一倍；從而為手術(shù)方式改變、功能保全提供更多可行性：將直腸癌的手術(shù)治療模式“從大變小，從小變無”，即顯著的腫瘤退縮，使得原本需要行TME APR手術(shù)的患者可以施行括約肌保留的TME根治術(shù)（LAR或ISR），乃至經(jīng)肛門的局部切除，而完全消退者，也即達到”臨床完全緩解“（cCR），則可以考慮施行W&W策略。OPRA研究結(jié)果很好地說明了這一點，兩種TNT模式均能達到此目的，遺憾的是，RAPIDO和PRODIGE 23由于研究設(shè)計沒有考慮到W&W的NOM策略，行造口手術(shù)的比率沒有差別，也就沒有體現(xiàn)出TNT治療帶來的功能優(yōu)勢。
TNT治療導(dǎo)致的另外一個客觀結(jié)果是放療結(jié)束至手術(shù)的間隔被延長了，而這也可能有助于腫瘤退縮。“三明治”模式在近10年的演變過程中，最大的變化就是逐漸延長的手術(shù)等待間歇期（從CRT結(jié)束到TME手術(shù)的間期），美國NCCN指南的推薦從最初的4-6周延長到5-8周，再到現(xiàn)在的5-12周；而在逐漸延長的間歇期內(nèi)，可給予更多的全身化療。由于間隔時間延長和間歇期化療的雙重作用，腫瘤進一步退縮，pCR率逐漸增加，理論上可獲得更大的保肛機會。
圖1 術(shù)前放化療至手術(shù)間隔時間與pCR率的關(guān)系
根據(jù)全身化療與放化療/放療的順序，TNT模式又可以分為兩種：模式1，INCT-CRT/SCPRT-TME，模式2，CRT/SCPRT-CNCT-TME，如圖2所示。
術(shù)前放療的兩大模式，5X5短程放療（SCRT）和長程同步放化療（CRT），從治療時間安排上來說，SCRT是最適合做模式2 TNT策略的，既往的POLISH II研究已經(jīng)證明了這一點。而CRT模式如果要做TNT策略，手術(shù)前的治療時間就會明顯延長（基本要>4個月）。
表1所列2020年的TNT研究中，具體的模式還是各有差異和特點的：RAPIDO是全球最大的、SCRT模式下的全TNT治療模式2（CNCT-TNT）研究，盡管總的放療強度要低于長程CRT，但通過足量使用全身化療，似乎可以彌補傳統(tǒng)SCRT中腫瘤退縮不如CRT的劣勢；而PRODIGE 23研究則采用TNT治療模式1（INCT TNT），但并非是完全TNT模式——術(shù)前誘導(dǎo)化療僅有3個月而不是4.5個月，稱之為“類TNT（TNT like）”，但提高了誘導(dǎo)化療的強度，從全TNT模式的奧沙利鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療（FOLFOX或CAPOX）強化升級為三藥FOLFIRINOX（奧沙利鉑 伊立替康 5-FU/LV），借鑒了晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療思路。
總之，從生存相關(guān)的結(jié)果來看，RAPIDO和PRODIGE 23兩個TNT模式都取得了陽性的結(jié)果，改善了LARC的無病生存率，但這種改善可能是建立在對照組全身治療完成度太低、開始太晚有關(guān)。RAPIDO研究中對照組的術(shù)后輔助化療完成度僅48%，而且，對照組開始接受全身化療的時間與TNT組比較，遲了約20周（5個月）；PRODIGE 23研究中TNT組術(shù)前化療采用的是FOLFIRINOX三藥方案，而對照組的全身化療則僅有mFOLFOX，那么，生存的改善是來源于TNT模式還是術(shù)前化療中增加的另外一個藥物伊立替康呢，這是無法分清楚的。
而OPRA研究中，與對照組相比，兩種TNT模式（INCT和CNCT）均未帶來生存方面（DFS或DM）的改善，主要終點并未達到，研究者認為術(shù)前CRT和誘導(dǎo)化療的試驗順序不會影響生存，當然，本研究最大的遺憾是與歷史經(jīng)驗對照，而不是隨機對照。該結(jié)論是否可靠，值得商榷。
另一方面，從器官功能保全角度來看，盡管兩個研究的腫瘤緩解指標均大幅改善、pCR率都翻了一倍，RAPIDO和PRODIGE 23研究卻沒有顯示出優(yōu)勢，主要原因就是這兩個研究沒有預(yù)先設(shè)定器官功能保全的計劃，也就是W&W策略問題，幾乎所有患者還是接受了TME手術(shù)，因此，TNT帶來的腫瘤緩解率提高沒有最終轉(zhuǎn)化為器官保全。反之，由于OPRA研究預(yù)先設(shè)定了器官保全計劃，而且入組的基本都是基線時保肛無望或很困難的低位直腸癌，因此可以說OPRA是第一個以器官功能保全為目標的TNT研究，盡管該目標不是主要終點，最終與傳統(tǒng)CRT模式的歷史數(shù)據(jù)比較，兩種TNT模式均顯著提高了NOM率（CRT模式20%，INCT模式43%，CNCT模式59%）。
OPRA研究觀察到的這種TNT治療提高LARC患者W&W概率的現(xiàn)象并非偶然。歷史上第一次最大宗TNT模式回顧性病例（n=628）報告[6]正是來自O(shè)PRA主要研究者所在的MSKCC（紀念斯隆·凱特琳癌癥中心），INCT-TNT治療組中21.8%的患者接受了W&W，而CRT組則僅有5.9%。
OPRA研究還比較了INCT和CNCT兩種TNT模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CNCT模式能帶來更多腫瘤退縮，更加有利于極低位置的LARC達到cCR從而進入W&W，這個結(jié)果和早前報道的類TNT研究——AIO-12[7]的結(jié)果一致。
OPRA研究的另外一個啟示是常規(guī)CRT模式也是可以踐行TNT策略的，因此，對于RAPIDO和PRODIGE 23研究來說是一有益的補充。如果把這兩種模式結(jié)合起來，不但能增加器官功能保全的機會，也能改善遠期生存。
總之，以強化術(shù)前全身化療、延長手術(shù)等候間隔為標志的TNT治療，不管哪一種模式，其潛在優(yōu)勢都是一致的：提高全身化療依從性和完成率，增加腫瘤緩解程度，提高保肛率或非手術(shù)治療率，最終延長生存。從2020年報道的最新研究結(jié)果看，TNT是目前LARC術(shù)前治療策略中能帶來最大程度腫瘤退縮的治療模式，不但為器官功能保全提供了腫瘤學基礎(chǔ)，也改善了腫瘤無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存。
那么，所有LARC患者均應(yīng)給予TNT治療嗎？不同TNT模式如何在臨床實踐中具體應(yīng)用？基于迄今為止所有的研究數(shù)據(jù)，臨床上筆者會將LARC患者分為三個群體，來分別應(yīng)用三種模式：
群體1，即腫瘤極低位置，基線時手術(shù)即大概率面臨肛門括約肌功能喪失或極大損傷者，積極踐行圖2中的模式2即CNCT-TNT，主要治療目標是最大限度使腫瘤退縮，以期達到cCR，然后行W&W，或腫瘤明顯退縮后行局部切除，從而最大程度保全功能；
群體2，基線時保肛沒有難度、但遠處轉(zhuǎn)移風險較高者，如距肛門>5 cm中上段腫瘤但伴有EMVI 、N2、側(cè)方淋巴結(jié) 等不良預(yù)后因素；積極踐行圖2中的模式1即INCT-TNT，主要治療目標是最大限度降低遠處轉(zhuǎn)移率，延長生存。該模式如果INCT療效好，甚至可以考慮豁免掉后續(xù)的局部放療，來進一步減少治療相關(guān)毒性，尤其是放療對手術(shù)的影響。
群體3，不存在上述兩種群體特征的LARC，無需TNT，仍然施行傳統(tǒng)“三明治”模式，避免過度治療。
02根治性放化療：為W&W策略添磚加瓦
上述TNT模式能帶來最大限度的腫瘤退縮，最大概率獲得W&W的機會，為低位直腸癌器官功能保全提供了目前最佳的治療模式，那么除此以外，還有什么手段可以達到此目的呢？增加新輔助放療劑量強度的“加法策略”是另外一種可行的方案。
2020 ESMO年會報道的丹麥WW2研究[4]印證了這一觀點。與上述TNT研究不同，該研究有幾個特點：①針對的直腸癌人群腫瘤位置極低，意味著如果直接手術(shù)，保全括約肌功能的概率低，或手術(shù)后功能差；②相對分期偏早，整組患者中I期（T1-2N0）患者比例高達40%；③放療劑量相對更高，目前標準的CRT中RT劑量一般為50 Gy左右，該研究提高至62 Gy。
在這一組腫瘤距離肛緣平均4.5 cm的極低位直腸肛管腺癌患者中，獲得cCR從而進入W&W的患者比率竟然高達83.3%，這是迄今為止所見報道中cCR率最高的，提示提高局部RT劑量的局部強化策略，更有利于獲得cCR，而位置越低、分期越早的直腸癌，越容易通過術(shù)前治療達到cCR，尤其是對于T2N0者，更值得外科同道重視，因為該群體目前的指南推薦標準治療是TME手術(shù)而無需術(shù)前新輔助治療，而這些極低位患者一旦接受TME手術(shù)，極有可能需要永久性造口的APR手術(shù)，丹麥研究提供了另外一種治療選擇；
03直腸癌術(shù)前治療的未來展望
低位直腸癌現(xiàn)今的治療目的與原則一定是“療效與功能并重”，“早期直腸癌直接手術(shù)”的傳統(tǒng)理念應(yīng)該發(fā)生改變，只要初始手術(shù)無法保全括約肌功能或預(yù)計功能損失會很大，不管分期如何，均應(yīng)考慮術(shù)前治療，以最大限度保全器官功能?！凹臃ú呗浴钡膹娀委熓亲罴堰x擇，其中，TNT模式適用于局部進展期直腸癌。隨著2020年這些重要研究的出爐，相信TNT治療很快將會被寫入NCCN、ESMO等全球主流指南中，事實上，2020年3月發(fā)布的《CSCO結(jié)直腸癌診療指南2020》[8]中，已經(jīng)推薦TNT模式用于有保肛需求的LARC患者。而對于分期稍早的低位、極低位直腸癌，早期介入新輔助治療，尤其是強化的術(shù)前治療，則可能提供更多的機會保全器官功能。其實，該理念早在2017版的CSCO結(jié)直腸癌診療指南中已經(jīng)做出推薦[9]。
結(jié)腸癌的新輔助治療尚在探索中，相關(guān)研究不多，迄今為止全球最大型的III期研究FOxTROT（奧沙利鉑為基礎(chǔ)新輔助化療對比直接手術(shù)）于2019年公布結(jié)果[10]，主要研究終點2年腫瘤相關(guān)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率有降低趨勢，但并無統(tǒng)計學差異（17.2%減少到13.6%，HR＝0.75，P＝0.08），但確實提高了外科的R0切除率（88.9%提高到95.2%，P＝0.001）；該研究還提示EGFR（表皮生長因子受體）單抗帕尼單抗加入化療不能給KRAS野生型結(jié)腸癌帶來更多獲益，從MMR（錯配修復(fù)基因）狀態(tài)來看，所有獲益均來源于pMMR（錯配修復(fù)功能完整）腸癌而非dMMR（錯配修復(fù)功能缺失）/MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）。
2020年該研究更新了生存數(shù)據(jù)，更加顯示出奧沙利鉑新輔助化療有較強的生存獲益趨勢，結(jié)腸癌相關(guān)死亡率從21%下降至16%[RR=0.73（95%CI：0.52-1.03），P=0.07]；具有如下幾個特征的亞組人群更能獲益：左半結(jié)腸癌[HR=0.58（95%CI：0.38-0.91）]、T4腫瘤[HR=0.59（95%CI：0.35-1.00）]、pMMR群體[RR=0.72（95%CI：0.52-1.00）]。
可切除局部進展期結(jié)腸癌的新輔助治療仍然屬于研究范疇，標準的臨床實踐依然還是直接手術(shù)。但FOxTROT研究中確實看到新輔助治療能增加外科的R0切除率，部分亞組也看到生存獲益，因此，在臨床實踐中基于術(shù)前基線CT檢查判斷，外科對R0切除有擔憂的情況下，可以采用術(shù)前新輔助化療來提高R0切除率，尤其在一些無法擴大手術(shù)切緣的特殊/困難部位，例如胰腺、十二指腸、髂血管等處。也可對T4a以上的左半結(jié)腸進行新輔助化療以提高生存，但需要排除dMMR患者，該部分患者可能需要更加特殊的治療，比如新輔助免疫治療，詳見后述。
結(jié)腸癌輔助化療進展
及基于新型分子標志物的個體化決策
2017年公布結(jié)果的IDEA研究徹底改變了已經(jīng)實踐了差不多15年之久的III期結(jié)腸癌輔助化療模式，3個月的輔助化療療程開始成為部分患者的新標準，NCCN、CSCO等國際、國內(nèi)主流指南均對此做出了相關(guān)的治療改變推薦。
2020年，IDEA研究更新了其重要次要終點——5年總生存（OS）的數(shù)據(jù)[11]，6個月奧沙利鉑輔助化療相較3個月，5年OS率僅提高0.4%（82.8%∶82.4%），3個月的各種治療毒性卻顯著下降了2-6倍。然而，從統(tǒng)計學角度看，HR=1.02（95%CI：0.95-1.11），P=0.0583，>預(yù)設(shè)的0.025，因此，統(tǒng)計學上OS的非劣效性也不能達成。和DFS結(jié)果一樣，OS也與所用方案（FOLFOX、CAPOX）以及疾病的危險度（低危、高危）有關(guān)，綜合了上述各項因素后，僅高危III期且接受FOLFOX方案化療的患者，3個月療程的5年OS率較6個月療程減少2.8%，超出了臨床可接受的預(yù)期，其他幾種情況3個月化療的OS率受損都在1%以下。
IDEA研究最終結(jié)論認為，60%的III期結(jié)腸癌患者屬于低危，應(yīng)該接受3個月的CAPOX輔助化療；40%的患者屬于高危，對于這些患者中的絕大多數(shù)，“風險-獲益”評估也建議3個月的CAPOX化療即可。對于那些不愿意損失1%-2%生存獲益的少數(shù)患者，或需要接受FOLFOX化療的患者，則依然推薦6個月的化療。
隨著5年OS結(jié)果的公布，IDEA研究已經(jīng)塵埃落定。盡管是一個統(tǒng)計學上的“陰性研究”，但鑒于其龐大的樣本量（12834例）以及帶來的顯著臨床意義，最終還是改變了臨床實踐，也再次引發(fā)了臨床意義和統(tǒng)計學意義孰重孰輕的討論，其影響是巨大和深遠的。
2021版的CSCO指南也隨之做了相應(yīng)改變，推薦3個月CAPOX方案作為低危III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的優(yōu)選標準方案。
未來，后IDEA時代的結(jié)腸癌輔助化療路在何方？一定是在精準醫(yī)學的平臺上借助更多的生物標志物，踐行個體化輔助化療，包括免疫評分、ctDNA等。
一方面，更多的標志物檢測有助于甄別根治術(shù)后容易復(fù)發(fā)的人群。筆者團隊在本次ASCO年會公布的研究[12]表明，通過ctDNA技術(shù)檢測術(shù)后患者血液腫瘤相關(guān)基因突變能甄別微小殘留病灶患者，這些患者應(yīng)被列為輔助治療的重點對象。
另一方面，這些新型標志物可以預(yù)測輔助化療療效。2019年法國IDEA研究[13]發(fā)現(xiàn)，ctDNA可以甄別部分低危III期患者，豁免6個月的FOLFOX化療，對于ctDNA陰性的患者，3個月的輔助化療也許是可行的。同樣，法國IDEA群體使用免疫評分（IS）也可以甄別出一個特別的群體[14]，即那些低IS的患者，他們的預(yù)后不好，即便接受6個月的輔助化療，依然不能改善預(yù)后（HR=0.836，P=0.269），提示該部分患者可能對化療耐藥，從“獲益-風險評估”角度看，既然不能獲益，是否可以不化療呢？對于IS中、高組患者，6個月FOLFOX化療較3個月化療顯著延長生存，3年DFS從71.5%延長至83.8%（HR=0.528，P=0.0004）。
總之，IDEA研究改變了臨床實踐。結(jié)腸癌患者的術(shù)后輔助治療，除了主要考慮目前最新的臨床研究數(shù)據(jù)以外，臨床醫(yī)生還需考量患者愿不愿意化療（preference）、能不能化療（tolerability）、需不需要化療（necessity）等因素，借助更多的生物標志物選擇合適“人群”、制訂合適“方案”、安排合適“時間”，采取量體裁衣式的個體化治療模式，以使患者的生命、生活質(zhì)量均獲益更大，并減輕社會經(jīng)濟負擔。
轉(zhuǎn)移瘤不可切除的晚期結(jié)直腸癌
無癥狀原發(fā)灶切除的爭議與共識
對于同時性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的原發(fā)灶要不要切除，既有共識，也有爭議。
目前的共識主要是兩點：①有癥狀的原發(fā)灶一定要切除，主要指已經(jīng)或即將出現(xiàn)的腸梗阻、不可控制的原發(fā)瘤出血、原發(fā)瘤穿孔、腹膜炎等，因為這些癥狀會影響到后續(xù)的化療、患者生活質(zhì)量乃至生存，因此應(yīng)先行原發(fā)灶切除，維持消化道通暢，再考慮全身化療。②對于轉(zhuǎn)移瘤可切除的mCRC，不論化療前還是化療后手術(shù)，作為R0切除的一部分，應(yīng)該且必須切除原發(fā)灶。
而當轉(zhuǎn)移瘤不可切除時，無癥狀的原發(fā)瘤是否應(yīng)該切除，至今仍充滿爭議，爭論的焦點在于兩點：原發(fā)瘤的存在是否會增加后續(xù)治療中出現(xiàn)腸道相關(guān)并發(fā)癥的風險？原發(fā)瘤的切除能否帶來額外的生存獲益？迄今為止全球鮮有大規(guī)模前瞻性隨機對照研究結(jié)果。
2020年ASCO GI年會報道的日本iPACS研究更新了該領(lǐng)域數(shù)據(jù)[15]。iPACS對比了原發(fā)灶切除序貫全身治療（FOLFOX或CAPOX 貝伐珠單抗）與單純?nèi)碇委?，主要研究終點是OS的優(yōu)效性，預(yù)設(shè)原發(fā)灶切除帶來8個月的額外生存獲益。在入組160例（調(diào)整后的總樣本數(shù)為280例）患者后，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DSMC）根據(jù)其無效性建議提前終止試驗。
原發(fā)灶切除組中位OS時間為25.9個月，單純?nèi)碇委熃M為26.7個月，HR=1.10[0.76-1.59]，P=0.69。中位PFS時間為10.4個月∶12.1個月，原發(fā)灶切除未顯示出優(yōu)勢。而且，原發(fā)灶切除帶來了4%的手術(shù)死亡率和更嚴重的3/4度毒性。而直接化療組僅有14%（11/78）的患者在后續(xù)全身治療中出現(xiàn)需要外科切除原發(fā)灶來解決的癥狀，多數(shù)是梗阻，少數(shù)是穿孔、出血。
iPACS研究認為原發(fā)灶切除并未帶來生存獲益，在全身治療中需要外科切除原發(fā)灶的臨床情形也不多，因此不建議初始切除原發(fā)灶。
iPACS研究需要注意幾個問題：首先，研究第一次方案修改后大幅度縮減了樣本量，原因未透露，猜測是入組困難導(dǎo)致；其次，最終研究也并未完成，本次報道的生存數(shù)據(jù)是一個不完全的研究數(shù)據(jù)；最后，所有入組患者全部接受化療 貝伐珠單抗的一線治療，但未交代后續(xù)治療，原發(fā)瘤部位、基因狀態(tài)不明確。在研究結(jié)果外推及解讀時需要考慮上述因素，比如對于可接受抗EGFR西妥昔單抗治療的患者，該結(jié)論是否成立，尚待研究。
基于iPACS的發(fā)現(xiàn)，在安全性方面，還是與NSABP C-10[16]等既往已經(jīng)發(fā)表的眾多研究一致的，原發(fā)瘤存在的情況下，后續(xù)化療中出現(xiàn)需要外科干預(yù)的腸道并發(fā)癥的總體風險一般在15%以下，即便是含貝伐珠單抗這種被認為最危險的方案也如此。因此，全身化療作為初始治療是安全的，尚不值得為此推薦此類患者常規(guī)預(yù)先切除原發(fā)瘤。
關(guān)于原發(fā)瘤切除能否帶來額外的生存獲益，則爭議更大，盡管早年的回顧性資料普遍表明切除均能帶來更多的生存獲益，但近些年的研究則出現(xiàn)矛盾的數(shù)據(jù)。最具有代表性的是如下兩個研究：2014年末，一項納入SEER數(shù)據(jù)庫1998~2009年共37793例病例的回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶切除（占60.9%）帶來了OS獲益（P<0.001，HR=0.40，95%CI：0.39-0.42），腫瘤相關(guān)生存也有獲益（P<0.001，HR=0.39，95%CI：0.38-0.40）；然而，2015年初，另外一個研究卻得出相反的結(jié)論[18]：1988~2010年美國SEER和NCI數(shù)據(jù)庫中共64157例mCRC患者中（其中包括了上述研究的人群），共67.4%的患者接受了原發(fā)灶切除，但切除比率卻隨著時代的變化而逐年減少，1988年為74.5%，2010年下降到57.4%（P<0.01），其中，在進入21世紀后原發(fā)灶切除率每年下降2.39%，較前顯著加快（P<0.001），與此同時，患者的總體生存卻在逐年提高，5年OS在1988年時為8.6%，2010年已達17.8%，因此作者推論，mCRC患者生存的獲益，主要不是來自原發(fā)灶切除。
由于是回顧性研究，臨床病例的選擇存在較大偏倚，比如未接受原發(fā)灶切除的患者，是否會因為全身狀態(tài)太差而無法耐受手術(shù)，這也會影響到最終的生存情況。本次的iPACS研究是前瞻性的RCT，結(jié)果顯示原發(fā)灶切除不能帶來生存獲益，但解讀時需要考慮樣本量修改、提前終止、治療方案信息等因素。
從生存能否獲益的角度看，目前現(xiàn)有矛盾的數(shù)據(jù)表明mCRC中肯定有能從原發(fā)灶切除中得到生存獲益的群體，也有不能獲益的群體?，F(xiàn)在的問題是如何甄別出來。原發(fā)瘤切除應(yīng)該解決兩個問題：挑選合適的群體（預(yù)后相對較好）、選擇最佳手術(shù)時機（全身化療前即手術(shù)可能不是最佳時機）。先行化療可能是目前最佳的篩選手段。而目前全球正在進行的前瞻性隨機對照臨床研究，包括德國的SYNCHRONOUS、荷蘭的CAIRO-4以及本次日本的iPACS研究，設(shè)計上均未考慮到這一點，都是在全身化療前決定是否切除原發(fā)灶，而這也許不是最佳時機。
因此，針對此類患者，可行的一種研究模式就是先行標準全身化療一段時間（大約4-6個月），如果疾病得到控制，腫瘤沒有進展，再進行隨機分組，研究原發(fā)灶切除對生存的影響（圖3）。筆者團隊正在進行的中山大學腫瘤醫(yī)院mCRC原發(fā)灶切除308研究[19]即是采用類似設(shè)計。不幸的是，目前全球正在進行的該類研究均遇到共同的問題：入組相當困難和緩慢。iPACS研究大幅修改樣本量、提前終止研究就是一個很好的例子。中腫的308研究同樣面臨該問題，研究已經(jīng)啟動4年，僅完成目標的10%。入組困難的主要原因是手術(shù)這樣一種創(chuàng)傷比較大而獲益尚不明確的治療手段，要患者隨機分配入組，很難獲得知情同意。
圖3 mCRC原發(fā)瘤切除的隨機對照研究設(shè)計
綜上所述，對于轉(zhuǎn)移瘤不可切除且原發(fā)灶暫無癥狀者，是否應(yīng)該手術(shù)切除，目前尚無較好的隨機對照研究數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床實踐。在真實的臨床實踐中，需要對每一個患者進行個體化的考量，盡量甄別出那些全身治療中出現(xiàn)需要外科干預(yù)并發(fā)癥的高風險患者，以及能從原發(fā)灶切除潛在獲益的患者。個體化決策時需要仔細評估腫瘤進展的速度、預(yù)計的生存期、原發(fā)瘤部位、大小、占腸腔的周徑/腸腔狹窄程度、接受全身治療的意愿及可行性等多個因素，一般來說，如下一些情形，筆者會傾向于推薦原發(fā)灶切除，除此以外，則不推薦切除，除非是臨床試驗：
· 高齡/體質(zhì)弱或其他原因（經(jīng)濟、意愿等）導(dǎo)致患者無條件/不愿意接受規(guī)律的系統(tǒng)全身治療者；
· 預(yù)計短期內(nèi)會出現(xiàn)梗阻等癥狀者，比如降-乙結(jié)腸部腫瘤，腸鏡下腫物累及全周，內(nèi)鏡無法通過者；
· 腫瘤負荷明顯大于轉(zhuǎn)移灶的巨塊型原發(fā)灶；
· 全身治療后轉(zhuǎn)移瘤控制良好，而瘤負荷依然很重的原發(fā)灶，預(yù)計切除原發(fā)灶可以明顯減少總體腫瘤負荷者；
· 預(yù)計后續(xù)全身治療中患者需要長時間使用貝伐珠單抗，而使得原發(fā)瘤切除時機變得難以決策時，可以考慮在開始貝伐珠單抗治療前切除原發(fā)灶；
· 腫瘤內(nèi)科評估后認為原發(fā)灶的存在已經(jīng)/即將干擾到全身治療的開展；
MSI-H型mCRC一線治療：
PD-1單抗帕博利珠單抗完勝標準化療/靶向治療
2020年結(jié)直腸癌免疫治療迎來了豐收，萬眾矚目的KEYNOTE 177研究（以下簡稱KN177）首先于6月登陸ASCO全體大會口頭報告[20]，半年之后全文發(fā)表于全球著名的《新英格蘭醫(yī)學雜志》[21]，奠定了PD-1單抗免疫治療在MSI-H型mCRC一線治療中的地位。
KN177研究旨在探索MSI-H型mCRC，一線治療中帕博利珠單抗對比標準治療（FOLFOX或FOLFIRI化療 /-靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）。研究的主要終點是PFS和OS雙終點，優(yōu)效性設(shè)計。
研究入組307例患者，中位隨訪32.4個月后，中位PFS時間分別是16.5個月和8.2個月（HR=0.6，95%CI：0.45-0.80，P=0.0002），PD-1單抗對比標準化療的PFS優(yōu)效性達成。
治療9周時療效評估，PD-1單抗組的ORR為43.8%，顯著高于化療組的33.1%，差值10.7%，P=0.0275。CR率明顯較化療組高，分別是11.1%和3.9%；值得注意的是，PD-1單抗組的DCR（疾病控制率）遠低于單純化療組，64.7%∶75.3%；而PD率顯著高于單純化療組，29.4%∶12.3%。
PD-1單抗組3度以上的毒性明顯低于化療組（22%∶66%），PD-1單抗組無治療相關(guān)死亡，化療組1例患者死于消化道穿孔。
KN177研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療/靶向治療比較，帕博利珠單抗一線免疫治療給MSI-H型mCRC患者帶來了臨床意義明顯的、統(tǒng)計學意義上也顯著的PFS改善。免疫治療獲得的治療應(yīng)答較單純化療更持久。與化療比較，PD-1單抗的整體治療毒性明顯降低。帕博利珠單抗應(yīng)該成為MSI-H mCRC的新型一線標準治療。
對于這些發(fā)現(xiàn)，應(yīng)算情理之中，并不算意外。自2015年發(fā)現(xiàn)具有MSI-H特殊分子表型的mCRC患者是免疫檢查點抑制劑治療的優(yōu)勢人群以后，應(yīng)該沒有人會懷疑免疫治療會成為該群體的一線標準治療，隨著KN177結(jié)果的公布，終于塵埃落定，免疫治療進入一線。
但還有如下一些問題值得關(guān)注：
01 MSI-H mCRC中有部分群體對PD-1單抗治療早期耐藥
KN177的PFS曲線在6個月前出現(xiàn)交叉、首次療效評估時PD比例明顯高于標準化療/靶向治療的現(xiàn)象十分令人費解，提示可能存在假進展、診斷錯誤，抑或?qū)γ庖咧委煹南忍炷退帯：笳哂蕊@重要，如何尋找這些對PD-1先天耐藥的MSI-H群體是個大問題。姑且把這些患者稱之為“假的MSI-H”人群。TMB（腫瘤突變負荷）可能作為有價值的標志物來幫助甄別對PD-1單抗免疫治療更加有效的MSI-H群體；另一方面，排除那些KN177研究里發(fā)現(xiàn)的潛在無效/原發(fā)耐藥的群體顯得更有意義，尤其是一線治療，KN177研究亞組分析顯示，對于>70歲老年人、PS=1、左半結(jié)腸癌、KRAS或NRAS突變，這些亞組患者PD-1單抗較單純化療的獲益沒有顯著性差異，尤其是RAS突變，免疫治療獲益似乎劣于標準治療，這些現(xiàn)象值得進一步關(guān)注及探討。
對于這些特殊群體，包括腫瘤負荷大、腫瘤相關(guān)癥狀嚴重者，一線治療時也許需要考慮聯(lián)合標準治療（化療 靶向），抑或先使用標準治療快速控制腫瘤后再給予免疫治療。在徐瑞華等[22]制定的《結(jié)直腸癌免疫治療專家共識》中給出了類似的推薦。
02 KN177的OS數(shù)據(jù)如何解讀
由于化療組有近60%患者交叉接受了PD-1/PD-L1免疫治療，這勢必會影響到最終OS結(jié)果。假如最終分析交叉接受免疫治療的患者OS與研究組的相似，則說明無論早用還是晚用，免疫治療均能給MSI-H mCRC患者帶來肯定的獲益，其實這在既往三線治療中已經(jīng)看到；假如最終結(jié)果表明即便在后線交叉接受了免疫治療，OS不如一線直接使用免疫治療，則更加說明應(yīng)該早期應(yīng)用免疫治療，此時患者的免疫功能可能較后線要好，從而影響療效，這種現(xiàn)象在CHECKMATE 142研究里已經(jīng)體現(xiàn)出來了，Nivo（納武利尤單抗） Ipi（伊匹木單抗）一線治療療效優(yōu)于三線治療。
03 MSI-H mCRC一線免疫治療：單藥還是聯(lián)合？
CheckMate-142研究中采取PD-1單抗Nivo和CTLA-4單抗Ipi免疫雙藥聯(lián)合治療隊列，其中一線患者45例，2020年ASCO年會更新數(shù)據(jù)[23]顯示，ORR為69%（其中6例完全緩解，13%），中位PFS尚未達到，24個月PFS率和OS率分別為74%和79%，從數(shù)值上看優(yōu)于KN177的單藥治療數(shù)據(jù)，但畢竟是單臂、樣本量小，無法下結(jié)論。從經(jīng)濟費用及治療毒性角度考慮，單藥治療當然具有優(yōu)勢。但相信未來采用雙免聯(lián)合治療的CheckMate系列研究還會有更多數(shù)據(jù)來挑戰(zhàn)。
04 MSI-H早期結(jié)直腸癌的新輔助免疫治療探索
荷蘭的NICHE研究[24]探索了MSI-H型早期結(jié)直腸癌患者新輔助免疫治療的價值，分期為I~III期的患者，術(shù)前給予兩個劑量的納武利尤單抗和1個劑量的伊匹木單抗，20例MSI-H病例的ORR為100%，其中60%（12/20）達到pCR。這是要顛覆金標準手術(shù)治療的趨勢。
近2年，筆者所在團隊也積極嘗試MSI-H結(jié)直腸癌的新輔助免疫治療，尤其對于局部晚期患者，如肝曲結(jié)腸癌侵犯十二指腸、局部晚期直腸癌侵犯膀胱/骶前等，免疫治療帶來的奇特療效，豁免了傳統(tǒng)的聯(lián)合器官切除手術(shù)，極大減少了手術(shù)創(chuàng)傷，也可能將會豁免局部放療，降低治療毒性。
總之，無論晚期還是早期，MSI-H型結(jié)直腸癌均屬于免疫檢查點抑制劑治療的優(yōu)勢人群，在該領(lǐng)域，免疫治療未來極有可能顛覆現(xiàn)有的傳統(tǒng)治療模式。臨床醫(yī)生應(yīng)該加以重視，早期識別該群體，因此我們呼吁，所有結(jié)直腸癌患者均應(yīng)篩選MSI狀態(tài)。
MSS型mCRC免疫治療探索：
依然迷霧重重，鮮有突破
2019年REGONIVO研究大熱，掀起了MSS型mCRC末線免疫治療探索的熱潮，采用一個小分子TKI（酪氨酸激酶抑制劑）聯(lián)合一個PD-1單抗模式的“REGONIVO樣”研究大量涌現(xiàn)。解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心戴廣海等[25]II期研究（呋喹替尼 信迪利單抗）和中山大學附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華等[26]II期研究REGOTORI（瑞戈非尼 特瑞普利單抗）是其中的代表研究，均入組標準治療失敗的末線MSS型mCRC，最后均取得大約15%的ORR。盡管該領(lǐng)域為期2年的探索沒能完全重現(xiàn)REGONIVO研究的輝煌，但也提示有少部分MSS型晚期腸癌（15%）確實可以從TKI PD-1/PD-L1單抗中獲益，下一步值得探索的是如何甄別該部分人群，比如TMB高、肺轉(zhuǎn)移而非肝轉(zhuǎn)移等。
總之，MSS型晚期腸癌的免疫治療并未取得明顯突破，臨床使用應(yīng)該慎重選擇。
基于可作用靶點的末線精準治療：
抗BRAF和抗HER2治療
BRAF V600E突變型腸癌自開創(chuàng)了“EGFR單抗 BRAF抑制劑”的雙靶點阻斷治療后，療效顯著改善；BEACON研究更進一步，通過聯(lián)合“EGFR單抗 BRAF抑制劑 MEK抑制劑”開創(chuàng)三靶向治療。2020年該研究更新的數(shù)據(jù)顯示[27]，西妥昔單抗聯(lián)合Encorafenib的“EGFR單抗 BRAF抑制劑”雙靶模式的生存獲益與三靶無顯著差異，還顯著減少了治療毒性，節(jié)約了醫(yī)療成本，成為首選的標準治療。FDA首先批準了雙靶治療，2020版NCCN指南也相應(yīng)作出改變，刪除三靶推薦，保留雙靶推薦。
HER2擴增mCRC的抗HER2治療則跟隨乳腺癌、胃癌的腳步，也迎來了治療的小突破。2020年報道的DESTINY CRC01研究[28]，使用一種新型的抗體偶聯(lián)藥物T-DXd（與曲妥珠單抗具有相同氨基酸序列的人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，exatecan（依喜替康）衍生物相偶聯(lián)），治療HER2過表達（免疫組化3 ）晚期腸癌，竟然取得45.3%（24/53）的ORR和6.9個月的中位PFS時間，實在令人驚喜。
這些基于特殊可作用靶點的精準治療，是mCRC末線治療的重要組成，顯著改善了患者的生存，也是精準醫(yī)學的典范，構(gòu)成了腸癌精準醫(yī)學實踐的完整藍圖（表2）。
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