隨著今年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的塵埃落定，以PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑為代表的免疫靶向治療再次成為了大眾矚目的熱點(diǎn)。而早在幾年前， PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的出現(xiàn)帶來(lái)了多種腫瘤治療中的神奇療效，使其就成為了惡性腫瘤患者新的曙光。
與化療相比，其高效低毒的特性，可以讓腫瘤患者在遠(yuǎn)離化療之苦的同時(shí)治療腫瘤。但所謂是藥三分毒，在前期的治療嘗試中，醫(yī)生們也發(fā)現(xiàn)在少部分患者中，使用免疫靶向治療會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。
那么，為什么免疫靶向治療在大部分患者安全治療的同時(shí)會(huì)帶來(lái)少部分患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)呢？究竟免疫靶向治療會(huì)帶來(lái)那些嚴(yán)重不良反應(yīng)呢？PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑所引起的不良反應(yīng)又是否是一致的？帶著這些問(wèn)題，我們來(lái)一起探索免疫靶向治療的治療安全性研究進(jìn)展。
作用靶點(diǎn)不同， 不良反應(yīng)大不同
基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1通路可以使殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞—T細(xì)胞失活，因此PD-1/PD-L1通路的異常激活是腫瘤細(xì)胞逃脫人體正常免疫系統(tǒng)殺傷的重要通路。
免疫靶向治療的機(jī)理就是通過(guò)關(guān)閉被腫瘤細(xì)胞異常激活的PD-1/PD-L1通路，讓T細(xì)胞重新激活并殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。但PD-1/PD-L1通路并不是一無(wú)是處的，它可以充分調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)，預(yù)防因免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤激活而導(dǎo)致的對(duì)人體自身組織的殺傷作用。
前期研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在T細(xì)胞兩個(gè)學(xué)習(xí)不攻擊機(jī)體自身健康細(xì)胞的階段至關(guān)重要。第一個(gè)階段是T細(xì)胞在免疫器官胸腺中制造的時(shí)候，第二個(gè)階段發(fā)生在它們遷移至全身各個(gè)靶器官的時(shí)候，必須經(jīng)歷外周耐受的階段，只有這兩個(gè)階段順利調(diào)節(jié)，免疫系統(tǒng)才能做到只殺敵人，不傷友軍。而針對(duì)PD-1/PD-L1通路的免疫靶向藥物關(guān)閉了這一通路，從而引發(fā)了全身性的免疫攻擊，帶來(lái)了災(zāi)難性的不良反應(yīng)。
由于PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的靶點(diǎn)不同，因此，對(duì)于這一通路的關(guān)閉機(jī)制也不同。由于PD-1抑制劑直接作用與人體T細(xì)胞上的PD-1，使得T細(xì)胞重新獲得活力的同時(shí)也失去了調(diào)節(jié)其作用的開(kāi)關(guān)，從而在機(jī)理上更容易引起相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。而PD-L1抑制劑由于并不作用于人體T細(xì)胞，而作用于腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1，因而更具針對(duì)性，在機(jī)理上也更不容易引起T細(xì)胞對(duì)正常組織的損傷。
▲圖：PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑阻斷的不同的靶點(diǎn)
治療數(shù)據(jù)不斷更新， 不良反應(yīng)大起底
目前，免疫治療引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)聚集在五個(gè)方面：皮疹，結(jié)腸炎，肝功能損傷，甲狀腺功能減退和間質(zhì)性肺炎。由于間質(zhì)性肺炎起病較急，并且容易引發(fā)致命的呼吸功能衰竭，被認(rèn)為是免疫治療不良反應(yīng)中的最大殺招。
隨著免疫治療的不斷開(kāi)展，關(guān)于PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)也不斷刷新，從而使使用相應(yīng)藥物的醫(yī)生對(duì)其有更深入的了解。一項(xiàng)收錄了多項(xiàng)免疫治療研究數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)， PD-1抑制劑帶來(lái)的各類免疫相關(guān)的不良反應(yīng)概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)PD-L1抑制劑，分別為26.8%和6.1%。
另一項(xiàng)分析也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，PD-1抑制劑在各項(xiàng)免疫不良反應(yīng)均超過(guò)PD-L1抑制劑的基礎(chǔ)上，兩者之間引起間質(zhì)性肺炎的概率差別更大（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：4%比2%）。
此外，一項(xiàng)單純對(duì)照兩者之間引起間質(zhì)性肺炎差別的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑不但在引起間質(zhì)性肺炎的總體概率存在差別（3.6%比1.3%），更在引起嚴(yán)重的致死性的間質(zhì)性肺炎上存在差距（PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑：1.1%比0.4%）。
因此，從上面目前的研究數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐上來(lái)看，目前，PD-L1抑制劑在安全性上，確實(shí)要更勝一籌。
更安全的新型PD-L1抑制劑 — 達(dá)武單抗（Imfinzi）
達(dá)武單抗是由阿斯利康公司最新研發(fā)上市的PD-L1抑制劑，由于其突破性地在多個(gè)瘤種特別是小分子口服靶向治療敏感的非小細(xì)胞肺癌和不可手術(shù)的III期非小細(xì)胞肺癌治療中卓越療效而被更多腫瘤治療專家和患者熟知。同樣，從目前其所進(jìn)行研究的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)上來(lái)看，達(dá)武單抗（Imfinzi）也是更安全的選擇。
在其他PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌是免疫靶向治療中最容易出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎特別是致死性間質(zhì)性肺炎的瘤種。而這其中，對(duì)于小分子口服靶向治療敏感的患者更容易在免疫靶向治療的過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。因而，許多腫瘤治療專家認(rèn)為小分子口服靶向治療敏感的患者是免疫靶向治療的禁忌。
但在一項(xiàng)達(dá)武單抗治療小分子口服靶向治療敏感的非小細(xì)胞肺癌患者的研究中，治療在獲得上佳療效的同時(shí)，并沒(méi)有向其他同類藥物一樣帶來(lái)嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。在所有接受治療的患者中，僅有2%的患者出現(xiàn)了并不嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎。總體的常見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，并且都是輕度的不良反應(yīng)如輕度皮疹及甲狀腺功能低減等等，在其他免疫靶向治療中常見(jiàn)的結(jié)腸炎及肝功能損傷，都沒(méi)有達(dá)武單抗的治療中出現(xiàn)。
在另一項(xiàng)達(dá)武單抗治療III期非小細(xì)胞肺癌的研究中，也發(fā)現(xiàn)放化療結(jié)束后，在接受長(zhǎng)達(dá)一年的達(dá)武單抗治療組中，其發(fā)生間質(zhì)性肺炎和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率與不接受達(dá)武單抗治療相比并沒(méi)有明顯的增加。其他針對(duì)膀胱癌等不同瘤種的研究也明確的達(dá)武單抗治療安全性。
從上述的各項(xiàng)長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)來(lái)看，除了療效，良好的安全性也同時(shí)是達(dá)武單抗為腫瘤患者帶來(lái)生存獲益的重要支柱。
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