本文來源：張小林，曾嘉煒，陳孝，等．阿爾茨海默病藥物治療的中英指南對(duì)比及解析［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2021．［Epub ahead of print］．
通信作者：元?jiǎng)?，副主任醫(yī)師
單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科
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阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的臨床癥狀多樣且以認(rèn)知功能損害為主，給患者和家庭帶來了巨大的精神壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前尚無根治AD的藥物，臨床上常采用膽堿酯酶抑制劑和美金剛改善AD癥狀，但其療效不一且安全性和成本效果性存在差異。為給患者選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥方案，中國和英國分別在2018年更新發(fā)表了AD藥物治療相關(guān)的指南。中國發(fā)布《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》在AD的診斷、藥物治療和臨床療效進(jìn)行了闡述，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布的Donepezil，galantamine，rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease（2018）進(jìn)行AD常用治療藥物的臨床效果和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的分析。
本文重點(diǎn)比較兩個(gè)指南在藥物方面的異同之處，旨在為臨床醫(yī)生和基層醫(yī)生開具AD治療藥物時(shí)提供更多參考。
2018年版中英指南異同點(diǎn)
相同點(diǎn)
（1）適用對(duì)象：AD）患者（輕、中和重度）。（2）藥物方面：均推薦膽堿酯酶抑制劑治療輕、中度AD，美金剛作為重度AD治療藥物。中國指南指出多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏治療輕、中度AD在改善認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力的療效確切（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。現(xiàn)有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示多奈哌齊、卡巴拉汀除可改善AD患者認(rèn)知功能、整體功能和日常功能外，對(duì)精神癥狀也有改善作用，其中卡巴拉汀改善中、重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。中國指南納入的臨床研究與薈萃分析均認(rèn)為多奈哌齊較卡巴拉汀安全性更高。英國指南認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑比起最佳支持療法（即無膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療）在認(rèn)知、功能、總體結(jié)果上有較明顯改善，可能有利于改善行為。英國指南納入的對(duì)比多奈哌齊和卡巴拉汀的研究顯示，多奈哌齊與卡巴拉汀在評(píng)估患者認(rèn)知方面〔簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）和嚴(yán)重障礙量表（SIB）〕無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在功能分析結(jié)果中卡巴拉汀比多奈哌齊具有更好的結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.007，0.047）；在行為分析結(jié)果〔神經(jīng)精神量表（NPI）〕中兩者無顯著差異；在總體結(jié)果（AD導(dǎo)致的功能損害）中顯示卡巴拉汀較多奈哌齊顯著改善。然而，該研究并未觀察終點(diǎn)指標(biāo)且觀察中斷率較高，提示卡巴拉汀較多奈哌齊有更高的不良事件發(fā)生率。
綜上，兩國指南在膽堿酯酶抑制劑和美金剛適應(yīng)證方面以及膽堿酯酶抑制劑的有效性和安全性方面分析基本一致。此外，中國指南與英國指南均認(rèn)為在目前疾病管理中，具有早期診斷、照料以及盡早使用膽堿酯酶抑制劑的臨床觀點(diǎn)很重要。
不同點(diǎn)
內(nèi)容布局
中國指南分為診斷和藥物治療兩部分。診斷部分給出診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)提高不典型AD的意識(shí)；藥物治療部分納入各項(xiàng)研究討論分析，給出臨床推薦。指南中納入的證據(jù)在這兩部分中呈現(xiàn)，后續(xù)未進(jìn)行證據(jù)解讀。
英國指南主要分為3部分，第一部分直接給出對(duì)應(yīng)的推薦；第二部分為臨床需求與實(shí)踐，闡述疾病的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)、臨床癥狀以及目前的治療藥物；第三部分為臨床效果和藥物經(jīng)濟(jì)性證據(jù)的納入與解讀分析。
中國指南直接給出證據(jù)等級(jí)以及所參考的文獻(xiàn)，但是英國指南的證據(jù)更加充分，融合了藥品研發(fā)團(tuán)隊(duì)及評(píng)估小組收集的大量文獻(xiàn)。
藥物納入
中國指南除膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲）和美金剛外，額外分析了中藥（銀杏葉提取物等）和腦蛋白水解物等輔助藥物的治療效果，推薦在交代患者輔助藥物治療的益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)后可適當(dāng)選用；而英國指南僅納入膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和美金剛討論。
藥物方面差異
中國指南認(rèn)為美金剛（20 mg/d）在治療中、重度AD過程中除可改善認(rèn)知功能、日常生活能力、全面能力外，對(duì)中、重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。英國指南認(rèn)為美金剛在認(rèn)知、功能、總體和行為方面有癥狀性改善，但改善的程度不明確，其綜合證據(jù)顯示美金剛單藥治療在12周可改善認(rèn)知，在24~48周時(shí)可改善功能。英國指南中強(qiáng)調(diào)了一項(xiàng)從臨床試驗(yàn)中獲得美金剛安全性數(shù)據(jù)的薈萃分析，該研究顯示美金剛最常見的不良事件為激惹和跌倒，這與中國指南中美金剛具有對(duì)中、重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用的結(jié)論相悖。由于英國指南指出美金剛的這兩項(xiàng)不良事件發(fā)生率仍比安慰劑低，因此需要進(jìn)一步研究分析。2018年一篇關(guān)于美金剛療效和安全性的研究也提及美金剛相較于安慰劑在控制激惹方面等效或者更佳。
中國指南未進(jìn)行藥物成本效果分析，其支持膽堿酯酶抑制劑藥物間轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應(yīng)不能耐受時(shí)可換用其他膽堿酯酶抑制劑或貼劑，但應(yīng)注意不良反應(yīng)的出現(xiàn)（B級(jí)推薦）。明確診斷的中、重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合使用（A級(jí)推薦）。但英國指南進(jìn)行了成本效果性比較，其在比較膽堿酯酶抑制劑時(shí)評(píng)估的主要因素為延遲進(jìn)入全日護(hù)理，在此假設(shè)下模型中所有膽堿酯酶抑制劑與最佳支持療法相比均具有成本效果性；由于缺乏充足的證據(jù)，無法比較膽堿酯酶抑制劑之間的成本效果性。2018年一項(xiàng)在巴西展開的比較多奈哌齊和卡巴拉汀成本效果性的研究顯示，多奈哌齊較卡巴拉汀更具有成本效益。英國指南推薦最佳選擇是價(jià)格最低的藥物，若其他膽堿酯酶抑制劑的不良事件、依從性、合并癥、藥物相互作用的可能性以及劑量方面無較大問題，可考慮使用。此外英國指南得出結(jié)論美金剛在中度AD患者中與膽堿酯酶抑制劑相比無成本效果性，但美金剛在中度AD患者亞組中與最佳支持治療相比具有成本效果性。在重度患者中，將美金剛的行為益處納入到模型中時(shí)美金剛與最佳支持療法相比具有成本效果性。
此外，中國指南指出明確診斷的中、重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯的精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯(lián)合使用。另外中國指南還參考了一項(xiàng)加拿大研究，認(rèn)為美金剛聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑相較美金剛單用更具成本效果性。而英國指南不推薦美金剛和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用，因?yàn)闊o證據(jù)表明聯(lián)用比單用療效好，但也提示美金剛無論單用還是聯(lián)用，耐受性均良好。一篇納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析認(rèn)為，美金剛聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑與膽堿酯酶抑制劑單用相比在6個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)的認(rèn)知和總體結(jié)果上聯(lián)用組效果更佳，在不良事件方面聯(lián)用與單用無明顯差異。
證據(jù)解讀
中國指南未分析所納入文獻(xiàn)的不足，但英國指南分析發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性以及臨床試驗(yàn)中評(píng)估工具的局限性，包括認(rèn)知和行為量表，并且發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果存在不確定性：（1）膽堿酯酶抑制劑可能在行為方面存在益處，但綜合可獲得的證據(jù)，其程度和范圍并不確定；（2）雖然無法獲得來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)回顧的健康相關(guān)生命質(zhì)量，但有使用膽堿酯酶抑制劑對(duì)患者和照料者有臨床實(shí)踐益處的證據(jù)；（3）目前無證據(jù)證明膽堿酯酶抑制劑可影響生存期；（4）美金剛在認(rèn)知、功能、總體和行為方面具有改善癥狀益處，但是還未明確益處程度。由于評(píng)估小組模型假定膽堿酯酶抑制劑在輕到中度患者中效果均相同，因此無法確定使用不同膽堿酯酶抑制劑的患者亞組是否存在成本效果性的差異。
AD藥物治療的中英指南異同點(diǎn)詳見表1。
表1 AD藥物治療的中英指南異同點(diǎn)
綜上所述，中英指南在AD用藥選擇方面無較大差別。中國指南若納入藥物經(jīng)濟(jì)性考慮以及證據(jù)解讀，藥物推薦將更貼切患者需求且用藥選擇更有把握；此外在治療方面還納入中藥（如銀杏葉提取物）等作為輔助治療，但輔助藥物的有效性還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。英國指南認(rèn)為膽堿酯酶抑制劑和美金剛的臨床效果已經(jīng)有比較明確的研究，但是比較膽堿酯酶抑制劑之間以及美金剛在重度患者中的成本效果性的證據(jù)較少，還需研究分析，從而給患者提供最有效、最經(jīng)濟(jì)的藥物。
通信作者點(diǎn)評(píng)：
阿爾茨海默癥（AD）是癡呆最常見的類型，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。近年來針對(duì)AD治療的研究越來越多，但AD的治療仍是難點(diǎn)。藥物治療可緩解AD癥狀，如記憶力減退、日常生活能力下降等。目前用于AD治療的藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、中藥及其他治療藥物。不同國家和地區(qū)的指南對(duì)這些藥物的推薦存在一定差異，因此解析國內(nèi)外指南對(duì)更好的治療AD，并讓患者最大程度獲益有著重要的指導(dǎo)作用。本文主要基于中英兩國AD指南中藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦，并結(jié)合最新研究進(jìn)展比較指南間藥物治療推薦的異同，探討藥物的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等內(nèi)容，為臨床醫(yī)生治療AD提供參考，促進(jìn)合理用藥，推動(dòng)國內(nèi)AD藥物治療和研究。
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編輯 | 毛亞敏
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