流行病學(xué)

1. 全球前列腺癌（PCa）是男性第二常見惡性腫瘤，占男性新發(fā)腫瘤15%。在美國，PCa發(fā)病率居男性第一位，死亡率居男性第二位。

2. 人口老年化、生活和飲食習(xí)慣西化和PSA檢測開展，使得PCa成為我國近年來發(fā)病率上升最快的腫瘤之一，2009年為9.92/10萬，居男性發(fā)病率第6位，死亡率4.19/10萬居第9位。

3. PCa流行病學(xué)特征存在明顯種族和區(qū)域差異。

4. 確認(rèn)的PCa危險因素有年齡、種族和家族史。診斷中位年齡72歲。

5. 外源性因素對PCa的影響還要確認(rèn)，如危險因素高動物脂肪飲食，保護(hù)因素番茄紅素、陽光暴露。

診斷和分期

6. 成人正常前列腺大小為4cm寬、3cm長、2cm厚，分外周帶、中央帶、移行帶，由復(fù)管泡狀腺組成。

7. 前列腺肥大主要發(fā)生在移行帶，而PCa主要發(fā)生在外周帶（占68%），移行帶（占24%）和中央帶（8%）。

8. 早期PCa為單個或多個硬結(jié)節(jié)，前列腺可增大或正常；晚期腫瘤擴(kuò)展到全部前列腺，前列腺明顯增大變硬。

9. 早期PCa可無癥狀。腫瘤進(jìn)展癥狀表現(xiàn)為三方面：a膀胱出口梗阻癥狀，排尿困難、夜尿增多、膀胱刺激癥狀、嚴(yán)重者尿潴留；b局部浸潤癥狀，腰疼、睪丸痛、上尿路梗阻；c轉(zhuǎn)移性癥狀，骨痛、骨折等。

10. PCa早期診斷“三階梯”：一通過PSA和直腸指診發(fā)現(xiàn)可疑病例；二行經(jīng)直腸前列腺超聲和多參數(shù)核磁共振掃描，三行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢（確診PCa）。

11. 直腸指診可發(fā)現(xiàn)前列腺外周帶不小于0.2ml腫瘤，但指診影響PSA值，應(yīng)化驗(yàn)PSA后進(jìn)行。

12. 經(jīng)直腸前列腺超聲對早期PCa診斷價值有限，典型表現(xiàn)為外周帶低回聲結(jié)節(jié)。波普、動態(tài)彌散加權(quán)等多參數(shù)MR對早期PCa診斷價值大。

13. 經(jīng)會陰和直腸穿刺PCa檢出率相似，但經(jīng)直腸應(yīng)用更普遍。系統(tǒng)穿刺要求10~12針，至少8針。穿刺并發(fā)癥血尿、血精和感染。

14. 我國前列腺穿刺患者特點(diǎn)：年齡大、PSA高、前列腺體積小、Gleason評分高、陽性率低。

15. 前列腺穿刺影響影像學(xué)臨床分期，行MRI檢查后再穿刺。

16. CT不能顯示前列腺三個帶，對早期PCa診斷敏感性低于核磁，對腫瘤鄰近組織和器官侵犯肌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與核磁類似。

17. ECT比X線提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，敏感性高但特異性差。

18. Gleason評分系統(tǒng)為最重要分級標(biāo)準(zhǔn)。分主要分級區(qū)和次要分級區(qū)，每個區(qū)評分1~5分。2~4分為高分化、5~6分為中分化癌、7~10分為低分化癌。

19. PSA是由前列腺上皮分泌的蛋白酶，具有器官特異性而非腫瘤特異性，在PCa、前列腺增生或或其他良性前列腺疾病中PSA均可升高。

20. PSA是PCa最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)志物。

21. 對50歲以上有尿路癥狀男性常規(guī)PSA和直腸指診。有PCa家族史從45歲開始。對直腸指診異常、有臨床征象或影像學(xué)異常行PSA檢查。

22. PSA值影響因素很多，檢測應(yīng)在前列腺按摩后1周、直腸指診、導(dǎo)尿后48小時，射精后24小時，前列腺穿刺后1月進(jìn)行。

23. 總PSA＞4.0ng/ml為異常，受年齡和前列腺大小影響。PSA4~10ng/ml為灰區(qū)（PCa發(fā)生率25%）。

24. 總PSA4~10ng/ml時，游離PSA可有助于鑒別診斷。游離PSA與PCa負(fù)相關(guān)，游離PSA/總PSA＞0.16為正常值。

25. PSA密度為總PSA值與前列腺體積的比值。PSA密度越高PCa可能性越大。PSA密度正常值＜0.15。

早期PCa

26. 前列腺癌的發(fā)病率和死亡率之間有很大的差異，因此出現(xiàn)觀察等待或主動監(jiān)測選擇。

27. 觀察等待對確診者密切隨診至出現(xiàn)局部或系統(tǒng)癥狀，例如個人要求強(qiáng)烈轉(zhuǎn)移患者、預(yù)期生存小于5年，臨床 T1b~T2b、分化良好（Gleason評分2~4分）拒絕治療者。

28. 主動監(jiān)測有治愈性機(jī)會患者因擔(dān)心并發(fā)癥積極監(jiān)測疾病發(fā)展進(jìn)程，至疾病進(jìn)展預(yù)先規(guī)定閾值時再治療。

29. T1-T2c 期推薦行根治術(shù)。T3a 期行輔助內(nèi)分泌治療或輔助放療。

30. 輔助內(nèi)分泌治療是PCa根治性手術(shù)或放療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療，目的為治療切緣殘存病灶，殘余的陽性淋巴結(jié)及微轉(zhuǎn)移病灶，提高長期存活率。

31. 輔助內(nèi)分治療適應(yīng)癥：PCa根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性者，放療后高危患者。

32. Gleason評分8分以上或前列腺外侵犯（T3/T4或累及淋巴結(jié)），根治性手術(shù)治療失敗率為50%。

33. 即刻輔助內(nèi)分泌是指根治術(shù)后2~3個月。方案選擇聯(lián)合雄激素阻斷治療。

34. 輔助內(nèi)分泌時間2~3年，至少18個月。

35. 根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)定義為連續(xù)2次PSA≥0.2ng/ml，要區(qū)分是局部復(fù)發(fā)還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

36. 術(shù)后生化復(fù)發(fā)，但無法明確臨床復(fù)發(fā)者，局部復(fù)發(fā)可能性大者可選擇觀察或挽救性放療。廣泛轉(zhuǎn)移可能性大者選擇內(nèi)分泌治療（盡快開始）。

晚期PCa

37. 降低雄激素水平和／或阻斷雄激素受體抑制PCa生長，稱為雄激素去除/阻斷治療(ADT)，即PCa內(nèi)分泌治療。

38. ADT包括去勢治療和抗雄治療。去勢治療又分手術(shù)去勢(雙側(cè)睪丸切除術(shù))和藥物去勢[主要為黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物]。

39. 去勢治療是進(jìn)展期和晚期PCa標(biāo)準(zhǔn)治療。

40. 血清睪酮去勢標(biāo)準(zhǔn)：＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）。這個數(shù)字來源手術(shù)切除雙側(cè)睪丸測定睪酮值。

41. 手術(shù)去勢是過去標(biāo)準(zhǔn)方式，睪酮12小時內(nèi)達(dá)到去勢水平。80%患者有效。但因不可逆性及心理障礙，目前不做首選。

42. 藥物去勢主要是長效LHRH類似物，用藥2~4周后達(dá)到去勢標(biāo)準(zhǔn)，但10%患者無法達(dá)到（＜50ng/dl）。藥物去勢與手術(shù)等效，藥物包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林。對于藥物去勢無法達(dá)到去勢水平的患者，可采用聯(lián)合非甾體類抗雄藥物的治療方案。

43. LHRH類似物引發(fā)體生成素(（LH）和卵泡刺激素（FSH）短暫升高，睪酮水平增加導(dǎo)致反跳現(xiàn)象，用藥后2~3天出現(xiàn)，持續(xù)一周。表現(xiàn)為骨痛加重、脊髓壓迫、急性尿路梗阻以及因高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管死亡事件。2周前或當(dāng)日開始給予抗雄藥物，使用2~4周。

44. 脊髓壓迫患者慎用LHRH類似物。

45. 最大雄激素阻斷治療（MAB）：阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素，以最大程度地降低雄激素對PCa細(xì)胞作用。方法為去勢治療聯(lián)合抗雄藥物。MAB較單純?nèi)葜委熡幸欢ㄉ鎯?yōu)勢，總生存期延長3~6個月，平均5年生存率提高2.3%。

46. 抗雄藥物分為兩類，一為類固醇類藥物，代表為醋酸甲地孕酮；二為非類固醇類藥物，主要為比卡魯胺和氟他胺。

47. 抗雄藥物不能單獨(dú)使用。

48. 間歇內(nèi)分泌治療理論上可延遲雄激素非依賴性癌細(xì)胞出現(xiàn)。

49. 間歇內(nèi)分泌治療的用藥多采用MBA方式。

50. 間歇內(nèi)分泌治療停藥標(biāo)準(zhǔn)：①無臨床進(jìn)展；②用藥至少9個月，PSA<0.2 ng/ml后持續(xù)3～6個月。在停藥監(jiān)測期，需密切監(jiān)測psa和睪酮變化，一般每3～6個月復(fù)查1次，必要時影像學(xué)檢查。當(dāng)psa="">4 ng/ml后，或出現(xiàn)臨床進(jìn)展，需再次開始內(nèi)分泌治療，至少連續(xù)治療6～9個月，如此循環(huán)往復(fù)，直至出現(xiàn)去勢抵抗的征象。

51. 持續(xù)內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管生活質(zhì)量上優(yōu)勢，間歇內(nèi)分泌治療不優(yōu)于持續(xù)內(nèi)分泌治療。

52. 臨床上若持續(xù)7個月內(nèi)分泌治療后患者PSA≤4 ng/ml，可考慮選擇間歇內(nèi)分泌治療；若PSA>4 ng/ml，首選連續(xù)內(nèi)分泌治療。

53. E3805和STAMPEDE研究證實(shí)高瘤負(fù)荷的激素敏感性晚期前列腺癌推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽治療，可延長總生存期。

54. 晚期PCa內(nèi)分泌治療后25%轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌。

去勢抵抗性PCa（CRPC）

55. 晚期PCa內(nèi)分泌治療18~36 個月進(jìn)展為CRPC。

56. 雄激素生成和雄激素受體的活化在CRPC進(jìn)展中發(fā)揮中心作用。抑制雄激素信號軸是CRPC 治療的重要策略。

57. 在CRPC提出前，還有雄激素非依賴性PCa（AIPC）和激素抵抗性PCa（HRPC）等概念。隨著對雄激素及其受體研究深入AIPC和HRPC的概念已被拋棄。

58. CPRC診斷包括3個標(biāo)準(zhǔn)：a血清睪酮達(dá)到去勢水平，T＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）；b PSA進(jìn)展：間隔一周連續(xù)三次PSA升高，且較最低值升高超過50%；c影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及兩處以上的骨轉(zhuǎn)移病灶或符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。a為斷必要條件，b或c滿足一個就可以。

59. CPRC中位生存時間12個月。

60. 只有10%-20%CRPC存在可測量病灶。

61. CRPC診斷明確后，患者仍需維持去勢狀態(tài)。

62. PSA有效指PSA下降≥50%，維持4周以上，且無臨床和影象學(xué)進(jìn)展的證據(jù)。

63. PSA進(jìn)展指PSA 升高超過25%, 且絕對值≥5ng/ml。骨痛緩解率是另一重要的臨床療效觀察指標(biāo)。

64. 對單純?nèi)葜委熣撸佑每剐鬯幬铮?0%~80%患者PSA下降50%，有效時間4~6個月。

65. 對MAB患者，采用抗雄藥物撤退方法，15%~30%出現(xiàn)抗抗雄藥物撤退反應(yīng)（PSA下降≥50%），持續(xù)時間4個月。有效原因可能為基因突變導(dǎo)致雄激素受體改變，抗雄藥物變?yōu)榧觿?/p>

66. 更換抗雄藥物，比卡魯胺與氟他胺互換，25% PSA下降≥50%，有效時間超過3個月。

67. 高劑量比卡魯胺（150mg/d）可作為二線治療，20%~45% PSA下降≥50%。

68. 雌激素可使CRPC患者PSA下降，但伴有血栓性疾病風(fēng)險，且華法林無法預(yù)防。

69. 酮康唑可抑制腎上腺來源的雄激素，劑量600mg/1200mg，27%~63% PSA下降≥50%。可用于抗雄激素藥物撤退無效患者。

70. 在新藥上市前，多西他賽一直是轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前我國CRPC一線可選擇阿比特龍或多西他賽，卡巴他賽、恩雜魯胺、sipuleucel-T、鐳223 未在中國上市。

71. TAX327和SWOG9916兩項(xiàng)研究奠定多西他賽在mCRPC地位。

72. TAX327 研究（n=1006），多西他賽較米托蒽醌顯著延長OS（18.9 個月對比16.5個月），PSA 反應(yīng)率（45%對比32%），骨痛緩解率（35% 對比22%）。

73. 2周一次多西他賽（50mg/m2）較3周一次多西他賽（5mg/m2）有更好的至疾病進(jìn)展時間和PSA下降率，骨髓抑制發(fā)生率低且耐受性更好。

74. 卡巴他賽紫杉烷類藥物，聯(lián)合潑尼松治療多西他賽治療失敗CRPC，PSA 緩解率為 39.2%，中位 PFS 2.8 個月，OS 15.1 個月。

75. COU-AA-301和COU-AA-302研究奠定了阿比特龍聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松二線和一線藥物治療mCRPC的地位。

76. 伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者建議考慮多西他賽。

77. 雌激素很少用于一、二線，因心血管毒性大，不良反應(yīng)有水腫、充血性心力衰竭、靜脈炎、肺栓塞、男性乳腺發(fā)育。

78. 多西他賽或阿比特龍治療初期均可能出現(xiàn)'PSA flare' （9%~30%）或“骨閃爍”現(xiàn)象（40%），為“腫瘤假性進(jìn)展”，為避免誤判治療至少完成3~4周期。

79. 阿比特龍為細(xì)胞色素氧化酶CYP17抑制劑，作用不可逆，比非選擇性抑制劑酮康唑強(qiáng)10~30倍。抑制雄激素合成，但不影響腎上腺功能。用法：阿比特龍1000mg/每日一次。潑尼松5 mg/每日兩次。

80. 阿比特龍與食物同服時，全身暴露量增加，給藥前至少2 h，給藥后至少 1 h 內(nèi)不應(yīng)攝入食物。重度腎功能不全無需減量。伴有輕度肝功能不全無需調(diào)整劑量， 而中度或重度肝功能不全不宜使用阿比特龍。

81. 阿比特龍骨掃描可能一度出現(xiàn)進(jìn)展的征象，但PSA下降，這一現(xiàn)象為骨閃爍。

82. 用于多西他賽治療失敗的CRPC（COU-AA-301研究），納入1195例患者，PSA緩解率29.5%，PSA進(jìn)展時間8.8個月，總生存期15.8個月。

83. 阿比特龍出現(xiàn)進(jìn)展時，可考慮將潑尼松轉(zhuǎn)化為地塞米松或強(qiáng)的松。

84. 醋酸阿比特龍總體耐受性良好， 3 /4 度不良反應(yīng)發(fā)生率低。最常見的不良反應(yīng)為輕度頭痛、潮熱、暫時性情緒變化、液體潴留、低血鉀、高血壓、血尿、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高及尿路感染。心臟不良事件的發(fā)生率16%，主要為心動過速。

85. 阿比特龍導(dǎo)致水鈉潴留、低血鉀和高血壓與ACTH 和鹽皮質(zhì)激素分泌過多而引起，可使用糖皮質(zhì)激素來對抗。

86. 阿比特龍是CYP3A4底物，要避免與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑同時使用。

87. 雌二醇氮芥具有烷化劑及雌激素雙重作用。每日600mg/m2。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、血栓形成、輕微女性化，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高。

88. 米托蒽醌對有癥狀CRPC可緩解癥狀，但不延長總生存。

骨轉(zhuǎn)移

89. PCa骨轉(zhuǎn)移主要為成骨性（約占95%）混合性（5%），而單純?nèi)芄切院币姟?0% 骨轉(zhuǎn)移無癥狀，18.5%出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥。

90. 骨轉(zhuǎn)移治療目的為緩解骨痛，預(yù)防和降低骨相關(guān)事件。

91. 內(nèi)分泌治療可加速骨質(zhì)丟失，增加骨相關(guān)事件。

92. 前列腺血管與椎靜脈叢存在廣泛交通，PCa骨轉(zhuǎn)移已發(fā)生于脊柱、骨盆、肋骨和骨盆等部位，以中軸骨為主，且表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。

93. 所有確診前列腺患者要行全身骨顯像檢查，特別是PCa骨轉(zhuǎn)移高危人群：伴有骨痛或骨折，PSA≥20ng/ml，堿性磷酸酶升高、高鈣血癥，Gleason評分≥8分，臨床分期≥T3期。

鍶89核素治療骨轉(zhuǎn)移可有效減輕疼痛，改善癥狀，有效率60%~80%。部分患者治療后2~3天可能疼痛加重，為治療有效表現(xiàn)。核素治療最常見的副反應(yīng)為骨髓抑制。