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授人以魚不如授人以漁
上一篇文章，我們說了人為什么需要睡覺、大部分人怎么睡的以及睡不好會導(dǎo)致什么（人為什么需要好睡眠？如何提升睡眠質(zhì)量？），明白了治療的必要性。
這一期，我們詳細(xì)講講，有哪些藥物，可以幫助我們改善睡眠質(zhì)量，提高生活質(zhì)量，擁抱快樂、舒心、健康的生活。
改善睡眠質(zhì)量的藥物種類
圖1.4種藥物
王春雪教授將它分為4大類：
一是經(jīng)典老藥，又便宜，又好用，年頭久，人人都會用，哪都買得到；
二是后起之秀，針對經(jīng)典老藥的一些問題進(jìn)行了改善；
三是未來之星，因為藥物總有副作用、安全性等不同問題，進(jìn)一步改善問題的新藥就被稱為“未來之星”；
四是他山之石，睡眠問題往往與其他疾病同時發(fā)生，有時候解決了其他疾病，睡眠問題也會迎刃而解。
了解睡眠生理知識，
有助于理解如何選藥
人一晚上幾個小時的睡眠，過程可以簡單的分為2個階段，一個階段叫REM期（即快速眼動睡眠期，此階段眼球會不停地左右擺動），一個階段叫NREM期（即非快速眼動睡眠期）。
圖2.人類睡眠結(jié)構(gòu)
在這2個階段的基礎(chǔ)上還可以細(xì)分，NREM期可以分為N1、N2、N3。
N1、N2合起來叫淺睡期，睡得非常輕、非常淺、容易醒，但是，即使是淺睡眠，對我們的大腦也是有滋養(yǎng)作用的，它也是非常重要的。
N3期也叫慢波睡眠，這個階段各種感覺功能減退，骨骼肌反射活動和肌緊張減退、自主神經(jīng)功能普遍下降，但胃液分泌和發(fā)汗功能增強(qiáng)，生長激素分泌明顯增多。慢波睡眠有利于促進(jìn)生長和恢復(fù)體力。
此外，前面所提REM期，做夢一般就發(fā)生在這個時期，對我們的情緒調(diào)節(jié)、記憶鞏固有非常重要的作用，因此，它與N3期也叫“核心睡眠”，如果睡眠時間比較短，但是這2個期的睡眠時長保證了，那么睡眠質(zhì)量還是很好的，這也是有的人睡得少依然精力充沛、精神飽滿的秘密所在。
經(jīng)典老藥
經(jīng)典老藥主要是安定類，統(tǒng)稱為苯二氮?類（BZDs）。
這些藥為什么吃了就犯困呢？是因為它激活了GABA受體，GABA受體是抑制性遞質(zhì)GABA發(fā)揮作用的受體，它越活躍，人就越困，越困就起到了鎮(zhèn)靜作用。
圖3.經(jīng)典老藥的作用機(jī)制，校對：圖中應(yīng)為苯二氮?類
GABA受體又分了A、B、C、D等很多種，研究最多的是A受體，其中又有很多亞基，α1、α2、α3、α5。BZDs作用于GABAα受體（α1、α2、α3、α5亞基），Cl離子通道開放頻率增加，大量Cl離子流入神經(jīng)元，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，神經(jīng)元困了（興奮性下降），發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。
但是，其中α1是起到鎮(zhèn)靜作用的主要受體，BZDs它作用于多個受體，也導(dǎo)致了明顯的不良反應(yīng)。
圖4.不同亞基的作用，校對：圖中應(yīng)為苯二氮?類
這就是經(jīng)典老藥，雖然有效且便宜，但是有肌肉松弛、認(rèn)知記憶功能損害等不良反應(yīng)，且停藥可能引起反跳性失眠和撤藥反應(yīng)，并有導(dǎo)致濫用的傾向。
好處是可以抗焦慮，對于那些焦慮又睡不著覺的人，這個藥是一個非常好的選擇。
但是，這類藥分好多種，每一種都有自己的特點(diǎn)。簡單地說，可以分為短效的（很快起作用的）、中效的、長效的，起效時間不同，可以應(yīng)用的患者類型也有所不同。
圖5.常見的苯二氮?類藥物
比如咪達(dá)唑侖半衰期短，起效快，應(yīng)用于半天睡不著覺的人身上，讓他盡快進(jìn)入睡眠狀態(tài)；但由于它的半衰期短，可能患者半夜又醒了。
如果需要較長的催眠作用時長，就需要應(yīng)用半衰期長的藥物，此時如果太長也麻煩，可能該起床工作了，還醒不來，導(dǎo)致白天犯困（嗜睡）。
總而言之，BZDs對睡眠結(jié)構(gòu)的影響如下：
①縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)，增加睡眠時間；
②增加NREM N2時間；
③減少NREM N3期時間；
④減少REM期時間。
值得一提的是，NREM N3期和REM期是“核心睡眠”期，因此，服用BZDs后，睡覺的感覺與正常人進(jìn)入正常睡眠的感覺是不一樣的，可能并沒有達(dá)到自然睡眠的狀態(tài)，同時也有一些副作用，如肌肉松弛、跌倒風(fēng)險、認(rèn)知風(fēng)險、呼吸抑制、成癮性等。
所以，它比較適合在一部分患者的一段時間使用。
后起之秀
后起之秀有很多種，特別巧的是它們的英文大多是“Z”開頭，也被稱為Z類藥物，它也屬于苯二氮?受體激動劑（BZRAs），同樣能改善入睡困難和睡眠維持困難，但是選擇性比較強(qiáng)。
圖6.Z類藥物的作用亞基
前文提及BZDs作用于α1、α2、α3、α5，而這個后起之秀——BZRAs更加專注地作用于α1，常用的有酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來普隆。
后起之秀通常起效比較快，但也不是說非?？?，總體而言，第二天的犯困（嗜睡）會比較少，一晚上基本可以代謝完畢。
而且，肌肉松弛、呼吸抑制、認(rèn)知風(fēng)險相對更低，也不那么容易成癮，相比經(jīng)典老藥就有一些優(yōu)勢。
表1.非苯二氮?類VS.苯二氮?類
以唑吡坦、佐匹克隆為例，唑吡坦臨床常用，起效快，弊端是如果老年人吃藥后去刷牙、洗臉、上廁所，有些老年人可能就會摔在衛(wèi)生間，還沒刷完牙、洗完臉，藥就起效了，對于較為敏感的患者，起效太快會帶來困擾。
表2.鎮(zhèn)靜催眠藥物半衰期及藥代動力學(xué)參數(shù)
因此給予唑吡坦時，常常囑咐患者，躺在床上再喝水、吃藥會比較安全。而佐匹克隆起效時間約為1-2小時，可以讓患者先吃藥，再做睡前準(zhǔn)備工作，安全性更高；而且從半衰期來看，佐匹克隆5-6小時的半衰期，在第2天的嗜睡反應(yīng)通常會比較少，比短效的藥物可能就更有優(yōu)勢。
比如扎來普隆的半衰期只有1小時，可能半夜2點(diǎn)、3點(diǎn)又醒了，還要糾結(jié)要不要再吃藥，可能影響患者情緒，帶來焦慮，相比之下，一覺自然醒自然是最好的。
未來之星
首先，需要了解與睡眠障礙的神經(jīng)生化機(jī)制——食欲素（Orexin）與褪黑素（Melatonin）。
圖7.大腦結(jié)構(gòu)圖
神經(jīng)肽食欲素（也稱下丘腦分泌素）與睡眠覺醒密切相關(guān)，具有促覺醒效應(yīng)。人體內(nèi)該物質(zhì)的缺乏會使人犯困，需要使用食欲素激動劑；活躍會使人失眠，特別精神，使用食欲素拮抗劑。
詳細(xì)的說，食欲素是促進(jìn)覺醒的神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿、組胺、去甲腎上腺素和血清素）的關(guān)鍵上游控制器，需要結(jié)合相應(yīng)受體（OX1R和OX2R）發(fā)揮作用。
圖8.食欲素調(diào)節(jié)機(jī)制
而拮抗OX1R可能抑制REM睡眠，而OX2R的激活是從清醒到NREM睡眠的過渡所必需的。
那么，藥物就可以通過拮抗這2種食欲素受體來減少清醒，從而促進(jìn)睡眠，這種藥物就叫雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs）。
表3.DORAs
蘇沃雷生：于2014年美國和日本上市，改善睡眠后總覺醒時間效果明顯，可能會增加REM期θ波密度，最常見不良反應(yīng)為嗜睡及REM期提前。
萊博雷生：2019年美國，2020年日本和加拿大上市，國內(nèi)SUNRISR 3（Ⅲ期試驗）正在進(jìn)行中，初步認(rèn)為能夠改善總睡眠時間、減少清醒，有不同規(guī)格（5mg、10mg），10mg效果更好但患者耐受性更差，常見不良反應(yīng)為嗜睡。
Daridorexant：關(guān)于這個藥，參見《治療失眠的新藥來了，F(xiàn)DA最新批準(zhǔn)（點(diǎn)擊查看）》。
▌ 褪黑素
褪黑素由松果體產(chǎn)生，以晝夜節(jié)律模式釋放入血流后可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。
為什么老年人的睡眠周期有問題呢？主要是由于生理原因，大部分激素分泌減少，褪黑素分泌也是減少的，或者功能低下，又或者節(jié)律分泌異常（如白天無日照，晚上燈火通明，違背自然光源節(jié)律的情況下，褪黑素分泌也會異常），從而導(dǎo)致睡眠障礙。
褪黑素：參與調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期，改善時差變化所致睡眠覺醒障礙、睡眠覺醒時相延遲障礙等晝夜節(jié)律失調(diào)性失眠覺醒障礙，但使用普通褪黑素作為催眠藥，尚無一致性結(jié)論。
褪黑素受體激動劑：雷美爾通能夠縮短睡眠潛伏期，提高睡眠效率、增加總睡眠時間（合并OSAS患者可用）。
阿戈美拉汀是褪黑素受體激動劑，也是5-HT2C受體拮抗劑，具有抗抑郁和改善睡眠的雙重作用，但需要監(jiān)測患者肝損害情況。
除了食欲素和褪黑素相關(guān)藥物，還有5-HT2受體拮抗劑，5-HT參與痛覺、睡眠、體溫調(diào)節(jié)，作用于不同受體亞型也有不同藥理作用。通常認(rèn)為5-HT2A受體與睡眠相關(guān)，阻斷5-HT2A受體，延長慢波睡眠，增強(qiáng)低電壓腦波活動，改善睡眠。正在研發(fā)的一個叫APD125的藥，就是選擇性的2A受體拮抗劑，也敬請期待。
他山之石
舉個例子，情緒不好影響睡眠質(zhì)量，睡眠質(zhì)量差，情緒更加不好，也就是說，負(fù)性情緒破壞睡眠，睡眠障礙加重負(fù)性情緒，互為因果，形成惡性循環(huán)。
此時，單純的給予鎮(zhèn)靜催眠藥，治療效果可能并不好。對于抑郁合并失眠的患者，通常更推薦抗抑郁藥+鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)用的治療方案。
那么，需要考慮聯(lián)合用藥時藥物間相互作用的問題，可以參考相關(guān)指南/共識。
另外，常用的具有鎮(zhèn)靜作用的抗焦慮抑郁藥物如下：
表4.常用的具有鎮(zhèn)靜作用的抗焦慮抑郁藥物
經(jīng)過對各類藥物的學(xué)習(xí)，相信對失眠的治療藥物有了進(jìn)一步的理解，這些藥物為什么能催眠？有什么異同？授人以魚不如授人以漁，讓我們感謝王春雪教授。
本文整理自2021腦血管病北京論壇上首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王春雪教授的精彩講座——《治療失眠藥物新進(jìn)展》。
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