作者 | 陳廣晶
編輯 | 陳伊凡
頭圖 |電影《我不是藥神》
腫瘤新療法在非小細胞肺癌——一種最為常見的癌癥領(lǐng)域的激烈角逐中快速推進。
就在4月21日，君實生物首次正式公布了該公司PD-1抑制劑（特瑞普利單抗）在可手術(shù)非小細胞患者圍手術(shù)期治療（虎嗅注：圍繞手術(shù)的全過程，從決定手術(shù)到基本康復）中的研究數(shù)據(jù)，并宣布這一代號“Neotorch”的三期試驗達到主要終點。
“Neotorch”是全球首個取得EFS陽性結(jié)果的肺癌圍手術(shù)期免疫治療三期注冊研究，此前，君實生物向中國國家藥監(jiān)局提出的新適應(yīng)癥上市申請已被受理。這意味著，該藥可能成為首個沖入非小細胞肺癌早期治療的國產(chǎn)“免疫之王”。此前，PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌治療上，主要在晚期，早期治療一直都是靶向藥、化療藥主導。特瑞普利單抗的治療特點是，這種免疫治療貫穿了術(shù)前新輔助至術(shù)后輔助，以及鞏固維持的治療全過程。
其實免疫療法在非小細胞肺癌治療，甚至非小細胞肺癌的早期治療上，可以說越來越卷，特瑞普利單抗是國內(nèi)第一個沖出來的選手。
從2020年以來，幾個主要的PD-1/PD-L1產(chǎn)品在非小細胞肺癌圍手術(shù)期輔助治療方面的研究咬得越來越緊，如今已經(jīng)到了集中落地的階段。
君實生物此次公布三期臨床數(shù)據(jù)之前，就有至少6項針對早期肺癌的免疫療法、靶向療法的不同階段結(jié)果公布，涉及百時美施貴寶、默沙東、阿斯利康等企業(yè)。預(yù)計默沙東的帕博利珠單抗 （俗稱“K藥”）也將很快公布相關(guān)三期試驗結(jié)果。
百時美施貴寶的納武利尤單抗（俗稱“O藥”）和羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（俗稱“T藥”）已經(jīng)分別獲批了首個新輔助治療（在手術(shù)前給予）和輔助治療（手術(shù)后給予）的免疫藥物。
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院王長利在中國抗癌協(xié)會、醫(yī)脈通等推出的一次公開活動中指出，早期非小細胞肺癌治療正在進入免疫治療時代。隨著更多免疫療法針對非小細胞肺癌圍手術(shù)期輔助治療結(jié)果的公布，肺癌治療也將打開新的格局。
目前有哪些非小細胞肺癌用藥研究新進展？越來越多的新藥、越來越激烈的競爭，將給腫瘤治療帶來哪些影響？
肺癌免疫治療又向前跨步
一般來說，癌癥的治療藥物最開始上市都會在晚期開始進入臨床，這個階段治療難度大，目前沒有藥品，或藥品效果不盡理想，隨著數(shù)據(jù)積累再向更早期推進。這是每個有市場野心的藥品都必然經(jīng)歷的發(fā)展過程。
從分型上說，非小細胞肺癌分為早期、局部晚期和晚期。作為發(fā)病率最高，死亡率也居高位的癌種，用藥市場規(guī)模非?？捎^。據(jù)第三方機構(gòu)華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2021年中國非小細胞肺癌用藥市場已高達534億元，到2025年將超過千億元。
在此基礎(chǔ)上，肺癌每個階段每個適應(yīng)癥都是藥企必爭之地。
2021年以來，作為“免疫療法基石”，在非小細胞晚期逐漸站穩(wěn)腳跟之后，PD-1/PD-L1抑制劑，已將其研發(fā)重點轉(zhuǎn)向更早期的肺癌治療，主要的著力解決的就是威脅患者生命的關(guān)鍵問題：疾病復發(fā)、轉(zhuǎn)移等問題，這些是約半數(shù)患者在5年內(nèi)死亡的重要原因。
根據(jù)君實生物公布的數(shù)據(jù)，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著延長了無事件生存期（EFS），疾病復發(fā)、進展或死亡風險降低到60%。
組合療法在主要病理緩解（MPR）率和完全病理緩解（pCR）率方面，也都優(yōu)于單純化療組，分別為48.5% vs 8.4%和24.8% vs 1.0%；同時，總生存期（OS）也有明顯獲益的趨勢。
在君實生物公布研究結(jié)果前幾天（4月18日），英國制藥巨頭阿斯利康剛剛公布其PD-L1產(chǎn)品度伐利尤單抗聯(lián)合化療，以及單獨使用度伐利尤單抗在術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療非小細胞肺癌患者的效果——與單純使用化療相比，新療法將患者復發(fā)、進展事件或死亡的風險降低了32%。
最早期進行的小規(guī)模NADIM研究中，以24個月無進展生存期為主要終點，結(jié)果顯示，納武利尤單抗（百時美施貴寶的“O藥”)聯(lián)合化療接受三個周期(21天一個周期)后，6到7周手術(shù)，術(shù)后接受為期一年的免疫治療，無進展生存率63.4%，主要病理緩解率為82.9%！該試驗還需要大型三期臨床試驗來進一步驗證。
這些結(jié)果與此前化療效果相比，簡直堪稱驚艷。
肺癌是中國發(fā)病率、致死率都最高的惡性腫瘤。從最新發(fā)布的《2016年中國惡性腫瘤流行情況分析》看，肺癌一年的發(fā)病率甚至可以達到排在第二位的結(jié)直腸癌的二倍左右；死亡人數(shù)超過65萬人，占到所有死于惡性腫瘤人群的27.22%。其中，絕大多數(shù)（約85%）為非小細胞肺癌。
肺癌等惡性腫瘤2016年發(fā)病率情況。
來自：《中華腫瘤雜志》
進入“圍手術(shù)期”的患者，通常是仍屬局部晚期或早期的非小細胞肺癌患者。對于這類患者來說，手術(shù)的作用比藥物大。全球可切除肺癌患者的5年生存率可達68%。
對于手術(shù)成功的患者來說，腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移都是對生命最大的威脅，部分患者的復發(fā)風險達到40%到50%，即便是早期也有20%的復發(fā)率。
近年研究顯示，手術(shù)前的藥物新輔助治療、手術(shù)后藥物輔助治療，有助于減少復發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高患者治療效果，延長生存時間。
可惜，受到藥物限制，效果一直不太理想。1990年代，醫(yī)學界開始對可切除非小細胞肺癌患者進行輔助化療，但是這種方式對5年生存率的貢獻不大，一般只能提高5%左右。
另據(jù)中??學附屬腫瘤醫(yī)院肺癌?席專家龍浩介紹，靶向藥誕生以后，因為起效慢，臨床醫(yī)生對于是否將其用于手術(shù)前的輔助治療也是心存疑慮，主要是擔心如果效果不好會貽誤手術(shù)治療的時機。
這也是PD-1/PD-L1抑制劑在新輔助、輔助和圍手術(shù)期治療表現(xiàn)備受關(guān)注的原因。當然目前公開的數(shù)據(jù)還都不是“頭對頭”研究結(jié)果，并不能依此直接做出優(yōu)劣評判。誰能成為市場主導，還需要更多臨床表現(xiàn)的驗證。
市場競爭推高“生存率”
2000年以來，圍繞腫瘤的新藥研發(fā)一路從“替尼類”小分子靶向藥“卷”到了PD-1/PD-L1等免疫療法，特別是中國制藥界加入以后。與此同時，肺癌等惡性腫瘤的“殺傷力”也在大幅降低。
作為中國人自主研發(fā)的PD-1，君實生物的特瑞普利單抗2018年獲批上市，拉開免疫療法在中國爆發(fā)的序幕。據(jù)統(tǒng)計，目前在中國獲批的PD-1/PD-L1抗體藥物總數(shù)達到了16個，其中12款是國產(chǎn)的。
不過，這款藥商業(yè)化之路卻一直很坎坷。2021年受到醫(yī)保降價、獲批適應(yīng)癥對應(yīng)患者較少，以及銷售策略變化等因素影響，銷售額一度斷崖式下降到4.1億元，差點兒跌出國產(chǎn)PD-1抑制劑的第一梯隊。
2022年9月份，特瑞普利單抗終于拿下了首個非小細胞肺癌適應(yīng)癥——聯(lián)合標準一線化療用于未經(jīng)治療、無EGFR和ALK突變的晚期非小細胞肺癌。從“成績單”上看，2022年特瑞普利單抗，拿到了7.36億元收入，同比增長78.77%。
同期，早有肺癌適應(yīng)癥的百濟神州的替雷利珠單抗，在中國銷售額28.59億元，也增長了66%；信達生物的產(chǎn)品銷售額下滑了30%，也有約20億元的營業(yè)收入。
在第二梯隊，復宏漢霖、康方生物、康寧杰瑞、樂普生物等，也都上億元的收入，其中已有兩個肺癌適應(yīng)癥（其中一個是今年1月份獲批）的復宏漢霖的斯魯利單抗（俗稱“H藥”）上市僅9個月，就有3.391億元入賬。
PD-1/PD-L1抑制劑大量獲批，讓市場競爭越來越激烈，這類產(chǎn)品也被稱為“卷王”。實際上，盡管國產(chǎn)PD-1/PD-L1產(chǎn)品，在肺癌等大適應(yīng)癥的加持下，也不乏增速較快者，但是，客觀上所有產(chǎn)品的銷售額加起來也不到銷售額最高的默沙東K藥年銷售額（2022年為209.37億美元）的1/10。
這也倒逼企業(yè)加快速度去開發(fā)新的適應(yīng)癥，開拓市場，爭奪患者，在非常細分的治療領(lǐng)域都可能有非常激烈的競爭。
而對于患者來說，越來越多免疫療法及其創(chuàng)新方案，不僅改變了肺癌治療的格局，也延長著患者的生存期——根據(jù)美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）2019年分享的數(shù)據(jù)，免疫療法已經(jīng)將晚期肺癌的5年生存率提高到了29.6%，相比此前的5%，增長了5倍左右。
廣東省人民醫(yī)院（GDPH）首席專家、腫瘤學教授吳一龍曾在“2022國家癌癥中心胸部腫瘤論壇”上透露，1980年到2018年，多項研究顯示，中國不可切除非小細胞肺癌的5年生存率已經(jīng)大幅提高。2018年的一項研究顯示，在免疫療法加持下，這個數(shù)據(jù)可以達到42.9%，遠超單用化療的5%。
2001年至2016年某發(fā)達國家肺癌和支氣管癌死亡率變化情況（數(shù)據(jù)來自基于死亡證明和發(fā)病率的估計）。
來自NEJM（《新英格蘭醫(yī)學雜志》）
中國也有快速提升的潛質(zhì)。類似PD-1的競爭也發(fā)生在靶向藥領(lǐng)域。
可以看到，主要針對EGFR驅(qū)動的肺癌起效的第三代TKI抑制劑，中國已經(jīng)上市了艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼和漢森制藥的阿美替尼，加上進口的阿斯利康的奧希替尼，有了至少3種選擇；第一代TKI抑制劑吉非替尼因為受到國產(chǎn)貝達藥業(yè)的?？颂婺?，以及齊魯制藥、正大天晴等多家生產(chǎn)的仿制藥的沖擊，價格已經(jīng)從5000多元一盒降到幾百塊，國產(chǎn)吉非替尼的仿制藥只要150元左右。
同時，除了上述已經(jīng)上市的藥品，中國的藥企還在前沿的ADC、細胞療法等領(lǐng)域開發(fā)非小細胞肺癌適應(yīng)癥。就在上個月，恒瑞醫(yī)藥以HER2為靶點的ADC（抗體偶聯(lián)藥物）剛剛被中國藥監(jiān)部門納入了突破性治療品種，有望加快上市。
更多的藥物無疑可以更好滿足中國患者的個性化需求。畢竟肺癌僅驅(qū)動的突變類型就有很多種，包括EGFR、KRAS、ALK、RET、ROS1等至少9種。
盡管肺癌已經(jīng)有了很多治療手段，但是，這些藥品的價格仍然昂貴，而且其發(fā)揮作用都有概率，真正落到具體人身上就是殘酷的0%或100%了。即便是藥物起效，也存在耐藥風險。從這個意義上講，用藥治療已經(jīng)是“下下策”，預(yù)防和早診斷都更加重要，尤其是早診斷。
可以看到，部分發(fā)達國家，1990年到2020年間，肺癌的死亡率下降了36%到58%，到2018年肺癌各階段的3年生存率增加到了33%，比10年前增長幅度達50%。除了靶向藥、免疫療法等創(chuàng)新療法的大量涌現(xiàn)，早篩、早診也起到了非常關(guān)鍵的作用。
從日常生活經(jīng)驗來說，肺癌仍然是殺傷力很大的癌種，相當一部分患者在確診后一年多就不幸離世了，不過，從臨床角度說，這已經(jīng)不是嚴格意義上的“絕癥”。
肺癌的發(fā)展有一個過程，開始是原位癌。所謂原位癌，也就是沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤。隨著腫瘤不斷長大，問題也會越來越棘手。通常腫瘤會先突破基底膜，侵犯淋巴管，最后會進入血液轉(zhuǎn)移到更遠的部位。在腫瘤突破基底膜之前，可以通過手術(shù)切除實現(xiàn)根治。
早期的原位肺癌和微浸潤肺癌，是可以100%治愈的，當然這個“治愈”是醫(yī)學上的概念，也就是患者能夠生存10年，部分患者可以徹底“消滅”腫瘤。如果到了局部晚期，效果就要大打折扣了。這也是肺癌早診斷、早治療的意義所在。
事實上，大多數(shù)惡性腫瘤長大一倍需要的時間（倍增時間）是近400天，較高頻率的篩查有機會更早發(fā)現(xiàn)問題，及早將疾病扼殺在萌芽里。
多位肺癌領(lǐng)域?qū)＜姨嵝?，有?jīng)常吸煙、暴露在空氣污染環(huán)境中等高危風險因素的人群，至少要2年進行一次篩查。此外，飲酒、熬夜、高脂、高鹽等不良生活習慣也是致癌的高風險因素，應(yīng)盡量避免。
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