據(jù)估計，31%-69%的患者在SARS-CoV-2 感染中初步康復(fù)后會出現(xiàn)長期的 COVID 癥狀。一般來說，長期COVID癥狀的初始癥狀包括疲勞（29%）、肌肉疼痛、心悸、認知障礙（28%）、呼吸困難（21%）、焦慮（27%）、胸痛和關(guān)節(jié)痛（18%）。2022年10月發(fā)表于JAMA的一項研究表明，感染SARS-CoV-2后 3個月2.3%的患者存在持續(xù)呼吸系統(tǒng)問題，7.3%的患者存在持續(xù)性身體疼痛或情緒波動，2.2%的患者出現(xiàn)認知障礙問題。
1.心血管癥狀
美國退伍軍人事務(wù)部(Department of Veterans Affairs)的衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)對73435例非住院患者(中位年齡61歲，88%為男性)開展了一項研究，結(jié)果表明感染COVID-19 30天后，與COVID-19相關(guān)的死亡以及新發(fā)心血管和代謝性疾病風(fēng)險增高。英國一項納入47780例COVID-19住院患者(平均年齡65歲，55%為男性)的研究表明，COVID-19患者在確診后4個月內(nèi)發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險增加3倍。在這項研究中，研究者進一步指出，心血管風(fēng)險增加并不局限于較大年齡組，并且在非白種人患者中更為明顯。
目前，COVID-19急性感染后持續(xù)心臟損傷的機制仍然知之甚少。一種可能的解釋是急性感染后心臟中持續(xù)存在的病毒引起的慢性炎癥反應(yīng)，這將導(dǎo)致慢性心肌纖維化，進而誘發(fā)心室順應(yīng)性受損、心肌灌注受損、心肌僵硬度增加、收縮性降低和潛在的心律失常。此外，蛋白組學(xué)研究顯示急性感染后促血栓形成因子（例如因子 VIII、凝血酶原、纖溶酶原激活物抑制劑-1）表達增加，這將會增加慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的風(fēng)險。
圖1 COVID-19誘發(fā)的心肌損傷機制及心血管后遺癥
2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
COVID-19急性感染后的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭痛、腦霧、認知障礙和各種自主神經(jīng)紊亂（體位性心動過速綜合征、體溫失調(diào)、便秘和腹瀉）。腦霧是一種認知障礙，表現(xiàn)為“模糊的大腦狀態(tài)”，包括智力降低、注意力不集中、精神疲勞和焦慮。據(jù)報道，在 COVID-19 住院患者的亞急性期，氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)果顯示：額葉和頂葉功能障礙，額葉和頂葉代謝減退。在一項針對住院患者的研究顯示，發(fā)病后 4 個月認知障礙的發(fā)生頻率為 61/159 （38%）。認知障礙的發(fā)生頻率在所有年齡組中為18%，這表明認知障礙是新冠后遺癥中的一個重要問題，即使在年輕一代中也是如此。
對于腦霧和認知障礙的機制，提出了以下假設(shè)。首先，雖然SARS-CoV-2病毒不直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但會發(fā)生小膠質(zhì)細胞活化和線粒體功能異常。其次，全身性炎癥穿過血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致腦細胞變化類似于阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。第三，病毒感染后的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致tau蛋白聚集，導(dǎo)致神經(jīng)變性。
圖2 COVID-19誘發(fā)腦霧的神經(jīng)炎癥機制
3.胃腸道癥狀
COVID-19 急性呼吸道癥狀消退后，胃腸道癥狀很常見。中國中部的早期研究顯示，8% 的 COVID-19 住院患者出現(xiàn)腹瀉，8% 的患者出現(xiàn)惡心，3% 的患者出現(xiàn)腹痛。COVID-19 康復(fù)六個月后，10-25% 的患者報告持續(xù)性胃腸道癥狀。報告的具體癥狀包括（按患病率降序排列）：反流/胃灼熱、便秘、腹痛、腹瀉和惡心/嘔吐。不同地區(qū)癥狀有所差異。最早的武漢調(diào)查研究報告顯示，腹瀉或嘔吐是COVID-19感染后最常見的胃腸道癥狀，而美國的一項報告顯示反流是最常見的。癥狀。
在 COVID-19 患者中，疾病嚴重程度與血漿炎癥標志物和腸道微生物組變化相關(guān)。一種類似于感染后腸易激綜合征（IBS）的機制假設(shè)：與COVID-19相關(guān)的腸道微生物組的變化導(dǎo)致血清素能信號傳導(dǎo)和5-羥色胺（5-HT）加工的持久改變。這一假設(shè)意味著通過調(diào)控腸道微生物組，可以預(yù)防Long COVID后的胃腸道癥狀。此外，疫情期間的精神壓力也可能與胃腸道癥狀相關(guān)。有研究顯示，在COVID-19大流行的前100個月，全球抑郁癥和焦慮癥的患者增加了18億多，IBS和其他腸-腦相互作用障礙（以前稱為功能性胃腸道疾?。?/span>的患病率翻了一番，這與精神健康障礙的增加平行。此外，腹痛等慢性胃腸道癥狀可進一步引起焦慮，焦慮還會影響腸道運動和感覺功能，可能表現(xiàn)為腹痛和排便習(xí)慣改變。因此，心理健康與Long COVID 胃腸道癥狀息息相關(guān)。
圖3 Long COVID胃腸道癥狀機制
二、Long COVID對老年人的影響
老年人（>65歲）比年輕人更容易出現(xiàn)與COVID-19相關(guān)的持續(xù)癥狀，尤其需要關(guān)注Long COVID。此外，COVID-19 可能會引發(fā)或加劇老年人常見的慢性疾病，例如心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)退行性疾病和功能下降。美國的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的成人中COVID-19感染后出現(xiàn)一種或多種新發(fā)或持續(xù)性臨床后遺癥的風(fēng)險增加，包括呼吸衰竭、疲勞、高血壓、記憶困難、腎損傷、精神問題、血液高凝和心律失常。意大利的一項研究觀察到，許多老年患者在急性SARS-CoV-2感染被根除后，仍有疲勞、嗅覺喪失、睡眠障礙、焦慮、抑郁和認知功能障礙等癥狀，并且認知功能障礙的程度與患者最初呼吸窘迫的嚴重程度成正比。在中國一項對≥60歲COVID-19幸存者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，患者出院后1年認知功能下降的風(fēng)險增加。對美國65歲以上人群的電子健康記錄開展的回顧性研究也表明，COVID-19與感染SARS-CoV-2后6個月被診斷為癡呆的風(fēng)險增加相關(guān)。因此，不應(yīng)低估COVID-19對老年人心理健康的影響
以色列的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，接種至少兩劑疫苗與報告的最常見的COVID長期癥狀顯著減少相關(guān)。這一效應(yīng)似乎主要發(fā)生在老年人群(60歲以上)，這提示COVID-19疫苗接種可能對老年人的長期COVID-19有保護作用。另一項對美國退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn)，接種疫苗的人在感染后至少30天內(nèi)長期感染COVID的風(fēng)險低于未接種疫苗的人。此外，韓國的一項回顧性隊列研究表明，全程接種疫苗的人在確診COVID-19后120日內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或缺血性卒中的可能性顯著降低。
目前的臨床實踐采用了基于癥狀的方法來治療Long COVID。通過病史和檢查進行全面評估至關(guān)重要。全面評估包括全血細胞計數(shù)、腎功能檢查、C 反應(yīng)蛋白、肝功能檢查、甲狀腺功能、血紅蛋白 A1c （HbA1c）、維生素 D、鎂、B12、葉酸和鐵蛋白水平。重癥監(jiān)護國際共識會議建議采用篩查測試來預(yù)測和識別身體和精神障礙。根據(jù)臨床癥狀提供適當(dāng)?shù)闹委?。對于出現(xiàn)心肺癥狀的患者，應(yīng)考慮胸部影像學(xué)檢查、心電圖和肺功能檢查。通常為呼吸困難患者和肺康復(fù)期間提供氧氣補充。皮質(zhì)類固醇治療已被證明可以治療肺炎并改善臨床功能。
SARS-CoV-2感染引起的免疫紊亂可能導(dǎo)致異常肥大細胞活化，并進一步啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致過敏性疾病發(fā)作。組胺拮抗劑已被用于緩解與Long COVID相關(guān)的癥狀。但是，抗組胺藥與病毒改變的ACE2通路的相互作用仍有待闡明。由于抗組胺藥大多數(shù)為非處方藥物，可能導(dǎo)致藥物濫用問題，誤用抗組胺藥將導(dǎo)致循環(huán)多巴胺水平異常，并可能與長期癡呆有關(guān)。Long COVID 中的線粒體功能障礙與肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征中觀察到的癥狀相似，補充輔酶Q10可減少肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征患者的疲勞頻率并緩解氧化應(yīng)激。目前，大劑量輔酶Q10治療正在Long COVID - 19患者中進行II期臨床試驗(NCT04960215)。維生素和礦物質(zhì)等膳食補充劑含有抗炎和抗氧化成分，已成為長期治療COVID - 19的潛在療法。一種從人參和刺突刺球菌中提取的植物提取物補充劑有效地緩解了201名Long COVID患者的疲勞狀況。兩項臨床試驗(NCT04809974, NCT04604704)正在研究煙酰胺核糖(維生素B3的一種形式)在改善認知功能障礙和慢性疲勞方面的效果。
病毒感染會損害免疫系統(tǒng)，可能增加機會性感染的風(fēng)險。目前正在探索阿奇霉素、瑞德西韋和法匹拉韋等抗生素和抗病毒化合物對Long COVID的控制效果(NCT04699097、NCT04978259、NCT04448119)。為了對抗COVID-19感染引起的廣泛炎癥狀態(tài)，抗體治療也在研究中，包括英夫利西單抗(Infliximab)、托珠單抗(Tocilizumab)、Siltuximab、Anakinra和Leronlimab(NCT04330638、NCT04330638、NCT04330638、NCT04678830)。同時，有人提出抗抑郁藥可通過降低外周炎癥標志物來減輕長期的COVID - 19癥狀，從而恢復(fù)免疫功能。選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑和5 -羥色胺受體調(diào)節(jié)劑Vortioxetine正在一項臨床試驗中用于治療Long COVID (NCT05047952)。
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