雖然嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）被認(rèn)為是呼吸性疾病，但在COVID-19急性期，有許多神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括意識(shí)模糊、中風(fēng)和神經(jīng)肌肉疾病。此外，在感染后，注意力不集中、頭痛、感覺(jué)障礙、抑郁甚至精神病等疾病可能會(huì)持續(xù)數(shù)月，這是新冠病毒病后綜合征（Long Covid）的部分癥狀。即使是初期癥狀輕微的年輕患者也會(huì)出現(xiàn)急性COVID-19和Long Covid神經(jīng)精神癥狀。
雖然有證據(jù)表明免疫功能障礙，包括非特異性神經(jīng)炎癥和抗神經(jīng)自身免疫失調(diào)，但其病理生理機(jī)制尚不清楚。尚不確定初次感染數(shù)年后是否會(huì)出現(xiàn)不可預(yù)見(jiàn)的神經(jīng)后果。由于數(shù)百萬(wàn)人受到影響，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥對(duì)康復(fù)和恢復(fù)以及因功能喪失而造成的勞動(dòng)力中斷構(gòu)成了公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。目前迫切需要了解這些疾病的病理生理學(xué)，并開(kāi)發(fā)疾病改良療法。
COVID-19的初步報(bào)告描述了住院患者的意識(shí)水平或認(rèn)知功能障礙、虛弱和頭痛的變化，這可能是由于任何嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)疾病和代謝紊亂引起的。隨后，關(guān)于中風(fēng)和中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)急性炎癥或脫髓鞘的報(bào)告強(qiáng)調(diào)了特定的腦血管和神經(jīng)組織受累。隨著全球病例數(shù)增加，人們認(rèn)識(shí)到SARS-CoV-2不僅會(huì)引起呼吸道癥狀，還會(huì)影響多個(gè)器官系統(tǒng)，包括腎臟、胃腸道、心臟和大腦。
住院患者監(jiān)測(cè)研究已描述了急性COVID-19患者的神經(jīng)和精神癥狀。一項(xiàng)英國(guó)住院患者研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的神經(jīng)疾病為嗅覺(jué)缺失、中風(fēng)、譫妄、腦炎癥、腦病、原發(fā)性精神病綜合征和周圍神經(jīng)綜合征。不同的發(fā)病時(shí)間表明，這些疾病有不同的病理生理機(jī)制。例如，腦血管并發(fā)癥與呼吸系統(tǒng)癥狀同時(shí)發(fā)生，甚至早于呼吸系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)，而中樞炎癥和周圍神經(jīng)疾病平均在2周后出現(xiàn)，這表明它們可能是由周圍感染或感染后引起。
盡管早期SARS-CoV-2可能通過(guò)鼻腔和嗅覺(jué)途徑遷移或通過(guò)血腦屏障運(yùn)輸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS），對(duì)有神經(jīng)精神癥狀的患者的腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）進(jìn)行分析，幾乎都無(wú)法通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)病毒RNA。相反，來(lái)自CSF和腦組織的多數(shù)證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的免疫激活和炎癥是急性COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要驅(qū)動(dòng)力。
事實(shí)上，急性COVID-19死亡患者的腦組織的病理組織學(xué)研究顯示，檢測(cè)到腦中SARS-CoV-2核酸或病毒蛋白有限，與存活患者腦脊液中的結(jié)果一致。尸檢腦組織的直接檢測(cè)表明，那些死于急性COVID-19的患者有嚴(yán)重的疾病，可能不代表感染SARS-CoV-2的大多數(shù)患者。許多人在死前有系統(tǒng)性或代謝紊亂，可能以非特異性方式影響病理學(xué)。然而，當(dāng)很少被檢測(cè)到時(shí)，人腦中的感染細(xì)胞缺乏周圍的炎癥細(xì)胞簇，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在SARS-CoV-2不會(huì)引發(fā)典型的病毒性腦炎。
從存活患者中檢測(cè)CSF樣本揭示急性COVID-19期間的神經(jīng)炎癥和異常神經(jīng)免疫反應(yīng)。CSF在樹(shù)突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞中的干擾素調(diào)節(jié)基因表達(dá)上調(diào)。這伴隨著白細(xì)胞介素-1（IL-1）和IL-12的增加，在血漿中不會(huì)發(fā)現(xiàn)。此外，CSF特異性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增和識(shí)別SARS-CoV-2刺突蛋白表位的抗體與神經(jīng)抗原交叉反應(yīng)表明免疫反應(yīng)的區(qū)域化，盡管不能完全排除病毒復(fù)制受限的持續(xù)感染的可能性。在急性期，CSF中也可以檢測(cè)到單核細(xì)胞激活和神經(jīng)元損傷的其他標(biāo)志物。在接下來(lái)的亞急性期，癥狀嚴(yán)重的患者表現(xiàn)出干擾素反應(yīng)減弱和CSF中T細(xì)胞衰竭的標(biāo)志物。
急性COVID-19患者的尸檢研究顯示，巨噬細(xì)胞、血管周圍區(qū)域的CD8+ T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及整個(gè)大腦中廣泛的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。對(duì)腦組織的單細(xì)胞分析也證實(shí)了CD8+ T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，而沒(méi)有證據(jù)表明在腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)到SARS-CoV-2 RNA。由于沒(méi)有易檢測(cè)到的病毒，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中觀察到的強(qiáng)大、普遍和SARS-CoV-2特異性免疫反應(yīng)令人費(fèi)解，并可能提示在感染早期大腦的短暫感染，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中病毒抗原濃度較低。免疫細(xì)胞的系統(tǒng)性激活還可能導(dǎo)致細(xì)胞表面標(biāo)記物的表達(dá)上調(diào)，即使在沒(méi)有靶向CNS抗原的情況下，這些細(xì)胞表面標(biāo)記物有助于擴(kuò)大運(yùn)輸進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)（見(jiàn)圖1）。
圖1 SARS-CoV-2可能的神經(jīng)病理學(xué)效應(yīng)
廣泛的血管功能障礙是導(dǎo)致COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的原因嗎？與嚴(yán)重程度相似的流感相比，急性COVID-19增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。在血管易損的風(fēng)險(xiǎn)人群（比如高齡和心臟?。┲校毙訡OVID-19還會(huì)增加腦血管風(fēng)險(xiǎn)。在COVID-19和中風(fēng)患者的其他組織中，也可發(fā)現(xiàn)血管炎癥標(biāo)志物、血栓和梗死增加，說(shuō)明內(nèi)皮炎癥和凝血病與此有關(guān)。事實(shí)上，系統(tǒng)性血管功能障礙可以表征嚴(yán)重急性COVID-19，并有可能促進(jìn)器官系統(tǒng)衰竭和全身炎癥表現(xiàn)。即使在沒(méi)有明顯中風(fēng)的情況下，包括腦內(nèi)血栓性微血管?。@微鏡下見(jiàn)血塊）在內(nèi)的全身性血管功能障礙也可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此外，腦組織檢查顯示了與COVID-19的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有關(guān)的微血管損傷，與內(nèi)皮激活和其他器官中觀察到的廣泛血管損傷一致。
自從COVID-19大流行以來(lái)，患者就描述了急性感染后的綜合征，現(xiàn)在稱為L(zhǎng)ong Covid。這些綜合征通常包括主要的神經(jīng)和精神癥狀，如記憶困難、注意力不集中、日常生活能力差、頻繁頭痛、皮膚感覺(jué)變化、自主神經(jīng)功能障礙、頑固性疲勞，以及更嚴(yán)重的妄想和偏執(zhí)。許多經(jīng)歷急性COVID-19后的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者年齡小于50歲，他們?cè)诟腥厩吧硇慕】?。值得注意的是，大多?shù)患者在急性COVID-19期間從未入院，說(shuō)明初始癥狀輕微。
Long Covid的許多癥狀與肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）相似，后者也被認(rèn)為是由多種傳染源引起的感染后綜合征。由于對(duì)ME/CFS的病理生理學(xué)了解甚少，并且沒(méi)有有效的疾病改良療法可用，因此對(duì)Long Covid的研究可能也有利于ME/CFS患者。萊姆病后也有相似的癥狀表現(xiàn)，這表明這些疾病背后可能有共同的宿主易感因素。
影響Long Covid患者癥狀的異質(zhì)性，以及難以確定哪些癥狀可能是SARS-CoV-2感染引起，對(duì)機(jī)制的理解和尋找治療方法提出了巨大挑戰(zhàn)。很少有研究系統(tǒng)地對(duì)Long Covid癥狀的自然史進(jìn)行分類或檢查，更不用說(shuō)研究其生物學(xué)。在3 762名被調(diào)查者中，許多患者在初次感染后7個(gè)月有持續(xù)癥狀，包括顯著的神經(jīng)精神癥狀。在英國(guó)生物銀行（UK Biobank）隊(duì)列中常規(guī)采集的序列成像，顯示COVID-19患者出現(xiàn)腦萎縮病灶區(qū)域，提示SARS-CoV-2影響大腦的潛在生物標(biāo)記物。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）成像的研究也顯示，Long Covid感染者的大腦代謝活動(dòng)減少。然而，導(dǎo)致這些癥狀和大腦變化的病理生理學(xué)尚不清楚。COVID-19的發(fā)病機(jī)制主要是從目前對(duì)急性COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)推斷出來(lái)的。這些認(rèn)識(shí)包括殘留的免疫激活或持續(xù)的自身免疫紊亂，持續(xù)的內(nèi)皮激活或血管功能障礙，或急性疾病期間累積的損傷殘留。
COVID-19的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥還沒(méi)有得到充分認(rèn)識(shí)。對(duì)急性COVID-19的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷的觀察表明，感染可能加速或觸發(fā)神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病或帕金森?。┑奈磥?lái)進(jìn)展。目前還沒(méi)有關(guān)于COVID-19患兒的神經(jīng)發(fā)育軌跡的信息，這些患兒通常是輕度COVID-19，很少表現(xiàn)出神經(jīng)或精神癥狀。那些經(jīng)歷罕見(jiàn)的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem-inflammatory syndrome in children, MIS-C）的患兒可能有神經(jīng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。
哪些宿主因素導(dǎo)致了臨床表現(xiàn)方面的廣泛差異，比如有些患者出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而另一些患者出現(xiàn)持續(xù)的感染后并發(fā)癥？描述Long Covid患者的免疫失調(diào)模式至關(guān)重要。持續(xù)性免疫失調(diào)是否可能是持續(xù)性癥狀的基礎(chǔ)？如果是這樣的話，這可能是由具有自身免疫反應(yīng)的宿主抗原驅(qū)動(dòng)的，或者是由組織儲(chǔ)存庫(kù)中病毒復(fù)制受限的持續(xù)性病毒感染驅(qū)動(dòng)的。無(wú)論是抗病毒或免疫干預(yù)早期的疾病過(guò)程或預(yù)防性接種COVID-19疫苗，它們能否改變神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的軌跡仍然未知。需要進(jìn)一步干預(yù)試驗(yàn)來(lái)確定抑制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的方法。
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