新年鐘聲即將敲響，回首2018，新藥涌現(xiàn)，格局改變，肺癌的治療進入多元個體化治療時代。歲末獻禮，小編以最近更新的肺癌NCCN指南2019 V2版，為大家盤點今年的肺癌主要進展！
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晚期肺癌的治療進展
更新要點一
EGFR突變治療領域，均進階一線，唯奧希替尼獨領風騷，一線優(yōu)選，二線保底，最佳入腦，EGFR治療進入泰瑞沙時代！
1、晚期肺癌患者針對EGFR突變的一線治療，目前有五種藥物可以選擇，奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達克替尼，均為I類推薦。但在五種藥物中，奧希替尼以最好的療效獲得優(yōu)先（preferred）推薦，這是NCCN指南中首個優(yōu)先推薦。慶幸的是，該藥目前已在國內(nèi)上市并進入醫(yī)保，商品名泰瑞沙，新的用藥格局已悄然成型。
2、對于進展性軟腦膜轉(zhuǎn)移的疾病， qq標注中提示更換為奧希替尼（無論T790M突變與否）或脈沖式特羅凱來治療。主要基于腦膜轉(zhuǎn)移局部治療及其他靶向治療療效欠佳，而奧希替尼在既往研究中入腦效果較好，不僅對于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移控制力較好，對腦膜轉(zhuǎn)移療效也十分亮眼。在BLOOM研究中，采用奧希替尼160mg，qd治療23例進展性腦膜轉(zhuǎn)移的晚期肺癌患者，10例患者影像改善，13例患者病情穩(wěn)定。
另外，需要注意的是，在rr備注中（綠色框線），對于一線首選達克替尼的患者，當出現(xiàn)癥狀性腦轉(zhuǎn)移時，尚不支持達克替尼的繼續(xù)使用，因為目前試驗尚未證實達克替尼對腦轉(zhuǎn)移患者的療效。需調(diào)換至其他治療方案。
3、針對EGFR-TKI耐藥后沒有靶向藥處理的情況下，一般應該轉(zhuǎn)化為化療。在此處有兩處備注：
（1）備注一：阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為TKI耐藥后的治療。此方案用于一代二代TKI耐藥后T790M突變陰性的患者，以及奧希替尼耐藥后無可用靶向處理方案的一種用藥選擇。
（2）備注二：PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后不論PDL1表達如何的二線治療，并不是很有效（less effective）。
更新要點二：
ALK用藥領域，后代靶向藥進階一線勢頭強勁，艾樂替尼獲得一線首選、勞拉替尼成為最佳保底。
（1）在ALK融合陽性患者的一線治療中，可用藥物目前包括克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼和布加替尼，均為I類推薦，但其中艾樂替尼被給予優(yōu)先推薦。療效最佳。
（2）.在一/二代ALK-TKI靶向藥進展后，新增勞拉替尼作為三線保底治療。
更新要點三
PDL1檢測進入初治常規(guī)，晚期肺癌治療進入靶向\免疫\化療三足鼎立格局
對于晚期初治的非小細胞肺癌患者，除了對部分患者進行常規(guī)的基因檢測（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，指南納入了對所有非小細胞肺癌患者進行PDL1的表達水平檢測，且目前推薦力度升至1級。這一舉動也將晚期非小細胞肺癌的治療整體劃分三大類：
（1）基因突變靶向治療群；
（2）PDL1≥50% 免疫治療群；
（3）靶向免疫均不受益的傳統(tǒng)放化療治療群。
注：PD-L1 檢測結(jié)果由之前的“陽性/陰性”修改為“≥ 50% 和＜50%”。
更新要點四
ROS1、BRAF成為晚期肺腺癌必測基因，靶向用藥效果明確。
（1）ROS1和BRAFV600與EGFR/ALK一起成為晚期肺腺癌和部分鱗癌（小活檢標本或組織學為混合型）初治檢測中必須檢測的四種基因。當然指南中也建議有條件可進行更大panel的檢測。
（2）ROS1陽性患者一線優(yōu)選克唑替尼或色瑞替尼，耐藥進展后，新進勞拉替尼作為二線藥物選擇。
（3）BRAFV600E突變，一線可選化療或達拉菲尼+曲美替尼靶向。若雙藥靶向耐受不了，可更換單藥威羅非尼或達拉菲尼替代。靶向藥進展后轉(zhuǎn)歸其他類型治療，目前尚無后續(xù)二代靶向藥處理措施。
更新要點五
除四大必測基因，NCCN指南建議4種可檢測基因類型，并給出靶向藥推薦，可作為晚期肺癌基因檢測推薦。4+4組合。
具體：
（1）高水平的MET擴增，或MET14跳躍突變，推薦克唑替尼使用。
（2）RET重排，推薦卡博替尼或凡德他尼使用。
（3）ERBB2(HER2)突變，建議T-DM1使用。
（4）腫瘤突變負荷TMB檢測，建議納武單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗使用。這里對于TMB的檢測尚有缺憾，提到對于衡量TMB未形成共識。
更新要點六
適合PD1首選治療患者（即PDL1≥50%）的治療推薦。
對于突變基因陰性，PDL1≥50%的晚期非小細胞肺癌患者，初治首選免疫治療，非化療。
（1）初治晚期NSCLC患者想要一線使用免疫治療，除了要滿足EGFR/ALK陰性，PDL1≥50%外，指南又添加了新的備注，即患者不能具有與免疫治療相沖突的特征，如有活動性或之前記錄在案的自身免疫性疾病，和/或正在使用免疫抑制性藥物，或者患者具有不適合免疫治療的突變基因。
（2）在PDL1≥50%的非鱗癌非小細胞肺癌患者中，除了keytruda單藥可以使用外，還推薦了pem+培美曲賽+順鉑/卡鉑方案以及貝伐單抗+阿特朱單抗+多西他賽+卡鉑的方案。相對應的維持治療也有對應的方案。雖然聯(lián)合化療的方案療效更高，但是單藥K藥方案仍然是優(yōu)先選擇的。
（3）對于PDL1≥50%的鱗癌患者的一線方案，除了K藥單藥外，pem聯(lián)合紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑/順鉑也被推薦，但單藥K仍是優(yōu)先推薦。
更新要點七
無基因突變且PDL1＜50%的晚期非小細胞肺癌患者，化療為主，但如無禁忌，化療+PD1免疫成為優(yōu)先推薦！值得臨床關注
（1） 無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌癥的腺癌、大細胞癌、病理類型不確定的非小細胞肺癌患者：將「（順鉑或卡鉑）+培美曲塞+帕博利珠單抗」列為首選方案。
（2）對于無使用帕博利珠單抗禁忌癥的肺鱗狀細胞癌患者，將「帕博利珠單抗+卡鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列為首選方案。新增了「帕博利珠單抗+順鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作為一個治療選擇。
更新要點八
一線化療或靶向治療進展后，后續(xù)優(yōu)先推薦免疫治療，但有兩處提醒！
（1）對于晚期肺鱗癌、肺腺癌，一線化療或靶向治療失敗后，優(yōu)先首選PD1免疫治療。但備注中明確提出，對于EGFR/ALK靶向藥治療失敗后，無論PDL1表達水平如何，進行PD1免疫治療療效欠佳。
（2）在PD1或PDL1單抗治療進展后，轉(zhuǎn)換為其他的PD1/PDL1藥物，并不做常規(guī)推薦。
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III期不可手術切除非小細胞肺癌
III期最重要更新：對于III期不可手術切除的非小細胞肺癌，在同步放化療后，推薦采用PDL1單抗durvalumab作為一年維持治療，推薦力度1級。應被臨床重視！
將低毒長效的PD1單抗作為維持治療成為一種新的發(fā)展趨勢，I類的推薦級別提示臨床醫(yī)生對于III期不可手術切除的肺癌患者可充分考慮durvalumab的序貫維持。
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其他重要進展
更新要點一
放療方面，立體定向放射治療（SARB）成為“新貴”
（1）早期NSCLC：SARB（又稱SBRT）建議用于胸部評估后不能切除或拒絕手術治療的患者。SARB可以達到較高的腫瘤控制率及總生存時間，比傳統(tǒng)的分割治療效果好，雖然不能與手術切除效果媲美。
（2）對于晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（IV 期），新增：
在當前全身治療方案治療期間出現(xiàn)局限性病灶進展（寡轉(zhuǎn)移 3-5個病灶）時，對進展部位的局部消融治療（如放療尤其是SARB或手術）可能延長當前全身治療方案獲益的持續(xù)時間。
當治療寡轉(zhuǎn)移/寡進展病變時，如果沒有條件行 SABR，可使用其它劑量密集型加速/大分割適形放射治療方案。
對于體能狀態(tài)較差或預估生存期較短的患者，短療程的姑息放療相比長療程的放療可以達到相似的疼痛緩解
更新要點二
同步放化療中常規(guī)分割放療的正常組織劑量-體積限制表有所修改：
肺：V20 由原來的「≤ 35%」改為「≤ 35-40%」，刪除了原來的「V5 ≤ 65%」；
心臟：新增了「V50 ≤ 25%」，刪除了原來的「V40 ≤ 80%；V45 ≤ 60%；V60 ≤ 30%」；
食管：新增了「V60 ≤ 17%」；
臂叢神經(jīng)：由「最大劑量 ≤ 60 Gy」改為「平均劑量 ≤ 69 Gy」。
更新要點三
診斷性活檢更新
對于縱隔惡性腫瘤陽性，而支氣管內(nèi)超聲引導下經(jīng)支氣管壁針吸活檢術（EBUS-TBNA）陰性的患者，應在手術切除前繼續(xù)行縱隔鏡檢查。
如臨床上懷疑前縱隔淋巴結(jié)（5 區(qū)和 6 區(qū)）轉(zhuǎn)移的患者，TTNA 和前縱隔切開術（即 Chamberlain 術式）可作為此淋巴結(jié)區(qū)活檢的入路。如果由于靠近主動脈而無法行經(jīng)胸壁針吸活檢（TTNA），在可選擇電視胸腔鏡（VATS）下活檢。
更新要點四
液體基因檢測加入指南
（1）新增了血漿游離細胞/循環(huán)腫瘤 DNA 檢測，在一些特定的臨床情況下，可以考慮：
如果患者的全身狀況不適合行有創(chuàng)的組織取樣。
病理確診為非小細胞肺癌后沒有足夠的樣本行分子學分析，而且在組織分析未發(fā)現(xiàn)致癌基因突變。
（2）在對一代/二代EGFR-TKI靶向藥耐藥后T790M的檢測中，液體活檢也獲得一定的檢測地位。但是如果液體基因檢測結(jié)果陰性，強烈建議進行組織檢測進行驗證。
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