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對(duì)乙酰氨基酚口服治療量后30~120分鐘血藥濃度即達(dá)到高峰。進(jìn)入人體的對(duì)乙酰氨基酚90％~95％通過肝臟代謝，其中4％~5％的藥物經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng)代謝為N-乙酰苯亞胺醌（NAPQI），它能迅速與體內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合成水溶性無毒化合物由尿排出。如果大量服用對(duì)乙酰氨基酚，則代謝產(chǎn)生的NAPQI不能被有限的谷胱甘肽結(jié)合，轉(zhuǎn)而與肝細(xì)胞內(nèi)蛋白的巰基結(jié)合，產(chǎn)物可致肝細(xì)胞損害、壞死，嚴(yán)重者可致肝腎衰竭、肝性腦病、腦水腫、低血糖、低血壓，甚至死亡。降低谷胱甘肽高危的因素（禁食、營(yíng)養(yǎng)不良、酒精中毒）可能加劇對(duì)乙酰氨基酚中毒。

對(duì)乙酰氨基酚的第一種毒副作用與劑量無關(guān)，表現(xiàn)為體質(zhì)性的過敏反應(yīng)，其標(biāo)準(zhǔn)劑量下使用就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。這兩種綜合征都可能危及生命，并且都可能伴有肝損傷的證據(jù)。這樣的案例少見，但一旦出現(xiàn)往往病情兇險(xiǎn)，治療需要皮質(zhì)激素沖擊治療及血液濾過等綜合治療。

第二種毒副作用是安全劑量下的肝損傷，每天劑量總體小于3g，仍會(huì)導(dǎo)致部分患者的肝功能異常，主要表現(xiàn)為肝酶尤其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的升高，通常發(fā)生的時(shí)間在3~7天內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶升高幅度為輕度升高（<3ULN），但仍有約30%~40%的病人轉(zhuǎn)氨酶會(huì)出現(xiàn)3ULN以上升高。病人通常不伴有惡心、嘔吐等癥狀，黃疸不常見。這些患者停藥后可以一周內(nèi)獲得轉(zhuǎn)氨酶的大幅下降，可以不需要護(hù)肝治療。

第三種類型，急性中毒。急性中毒被定義為單一毒性急性攝入對(duì)乙酰氨基酚超過兒童為150 mg/kg，成人大于10 g。服用的對(duì)乙酰氨基酚的平均劑量Larson's系列275例對(duì)乙酰氨基酚患者急性肝衰竭為24g。這是最經(jīng)典的對(duì)乙酰氨基酚肝損傷，往往發(fā)生在有意或者無意藥物過量，常見于自殺后出現(xiàn)。單次過量超過7.5g或者10g以上，肝損傷通常在服藥后1~3天內(nèi)發(fā)生，出現(xiàn)明顯的乏力、納減、惡心、嘔吐、黃疸、嗜睡乃至昏迷等癥狀，肝功能轉(zhuǎn)氨酶迅速上升，常AST大于ALT，AST達(dá)數(shù)千以上，筆者曾見>10000U/L。隨后總膽紅素進(jìn)行性上升并出現(xiàn)肝酶下降，典型的膽酶分離相?？砂l(fā)展為急性肝衰竭伴肝昏迷，死亡率極高。

第四種類型，慢性中毒。慢性中毒的定義，或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)攝入，各不相同，但通常兒童每日使用量超過90 mg/kg，成人每天超過4g被認(rèn)為是有毒的。出現(xiàn)肝損傷，可表現(xiàn)為肝功能的持續(xù)異常，也可發(fā)展為肝衰竭。此類患者常有慢性肝病基礎(chǔ)，比如酒精依賴者，酒精依賴是對(duì)乙酰氨基酚肝損傷的高危因素，酒精依賴者存在谷胱甘肽不足，是肝損傷的病變基礎(chǔ)。

表1  對(duì)乙酰氨基酚中毒的分期

1988年Smilkstein MJ等通過多中心試驗(yàn)2540名服用N-乙酰半胱氨酸（NAC）的對(duì)乙酰氨基酚過量患者的結(jié)果：28例死于對(duì)乙酰氨基酚，但服用NAC的患者在服用對(duì)乙酰氨基酚過量后16小時(shí)內(nèi)無一例死亡；如果在攝入NAC后10小時(shí)內(nèi)給予對(duì)乙酰氨基酚，ALT>1000 U/L的比率為6%，如果在攝入NAC后10至24小時(shí)之間給予對(duì)乙酰氨基酚，則ALT>1000 U/L的比率為26%。研究者創(chuàng)建了Rumack-Matthew列線圖，判斷急性對(duì)乙酰氨基酚中毒。

圖1  Rumack-Matthew列線圖

注：以血漿對(duì)乙酰氨基酚濃度的半對(duì)數(shù)值與時(shí)間分別作為縱、橫坐標(biāo)。使用此圖時(shí)需注意：時(shí)間指攝入對(duì)乙酰氨基酚后的時(shí)間。4小時(shí)的濃度并不一定代表峰濃度。僅可用于單次急性攝入后的評(píng)價(jià)。圖中實(shí)線的25%的區(qū)間包括了對(duì)乙酰氨基酚血漿濃度測(cè)定時(shí)的誤差和過量攝入后的時(shí)間估計(jì)值。

口服或靜脈注射NAC，可能的話予以活性炭，NAC通過靜脈及口服給藥療效相當(dāng)。靜脈給藥需連續(xù)輸注。負(fù)荷劑量是150mg/kg，溶于200ml 5％的D/W中，15分鐘以上滴完；后維持量是50mg/kg，溶于500ml 5%的D/W中，4小時(shí)以上滴完；然后100mg/kg，溶于1000ml 5%的D/W中，16小時(shí)以上滴完。兒童的給藥劑量可能需要調(diào)整，以減少總的補(bǔ)液量。

表2  NAC治療方案

注：這里的140 mg/kg，150 mg/kg劑量有差異是由于不同規(guī)格的NAC導(dǎo)致，可忽略。

仍可用NAC，NAC在治療慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒的作用和地位尚不清晰。理論上，假如對(duì)乙酰氨基酚攝入>24小時(shí)仍有殘留（未代謝），使用解毒劑是有益的。下述方法雖尚未經(jīng)證實(shí)有效，但可以使用：

如可能有肝毒性存在（如果AST和ALT正常， 對(duì)乙酰氨基酚濃度初始即升高），給予NAC 140mg/kg負(fù)荷劑量口服，然后在第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)，70mg/kg口服，每4小時(shí)1次。如果24小時(shí)后重復(fù)測(cè)定AST和ALT為正常，則停用NAC；如果重復(fù)測(cè)定AST和ALT水平升高，則每日監(jiān)測(cè)，并繼續(xù)給藥NAC至AST和ALT正常為止。如疑有肝毒性存在（特別是初始AST和ALT升高），則全程給予NAC。

通過合理治療，死亡率不高。

攝入對(duì)乙酰氨基酚24～48小時(shí)后出現(xiàn)提示預(yù)后不良的情況包括下述所有：

對(duì)乙酰氨基酚治療期間出現(xiàn)的輕微轉(zhuǎn)氨酶升高很少出現(xiàn)癥狀，通常未被發(fā)現(xiàn)，停用對(duì)乙酰氨基酚后迅速消失，有時(shí)甚至以相同劑量繼續(xù)服用。這種短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高似乎不會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生持久的影響。但急性中毒需要即刻啟動(dòng)NAC化治療，可以極大地挽救生命。但NAC化并不被很多醫(yī)生知曉。

參考文獻(xiàn)：Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose: analysis of the National Multicenter Study(1976-1985). N Engl J Med 1988; 319: 1557-62