EAU會(huì)議已達(dá)尾聲，今天來自北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科的劉承教授為大家?guī)頃?huì)議最后一部分前列腺癌相關(guān)資訊，內(nèi)容涵蓋影像學(xué)診斷及穿刺，HSPC及CRPC診療進(jìn)展及研究數(shù)據(jù)更新等。
診斷篇
辯論：僅做MRI靶向穿刺就足夠了嗎？
兩年MRI靶向穿刺已經(jīng)由新鮮事物變成了診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本次EAU的一個(gè)討論環(huán)節(jié)設(shè)置了一個(gè)比較有意思的辯題—“是不是MRI靶向穿刺就足夠，還需不需要保留系統(tǒng)穿刺”
激進(jìn)方：MRI陽性時(shí)，僅做MRI靶向穿刺就足夠
* MRI靶向穿刺減少了30%的穿刺，每次操作活檢針數(shù)更少：患者負(fù)擔(dān)更低，并發(fā)癥更少，花費(fèi)少
* GG1（GS 3+3）前列腺癌的檢出率更低
* （假）陰性MRI靶向穿刺患者不會(huì)失訪
* 對(duì)GG≥2（GS≥3+4）的前列腺癌NPV較高（高達(dá)95%）
保守方：MRI陽性時(shí)，MRI靶向穿刺并不夠，需要聯(lián)合系統(tǒng)穿刺
* MRI靶向穿刺存在缺點(diǎn)：病灶檢測MRI失敗率8%，MRI-TB失敗率＞12%
* 單用MRI靶向穿刺會(huì)漏掉10-20%GG≥2（GS≥3+4）的前列腺癌
* 系統(tǒng)穿刺是MRI（靶向穿刺）外的較好的腫瘤評(píng)估方式（多灶、異質(zhì)性）
* 對(duì)于MRI質(zhì)量不好，以及臨床懷疑為前列腺癌（PSAD＞0.15，DRE陰性）的患者，仍要考慮標(biāo)準(zhǔn)活檢。
前列腺癌復(fù)發(fā)患者中68Ga-PSMA-11 PET/CT的應(yīng)用：檢測不同臨床分期PSA生化復(fù)發(fā)的有效性
部分前列腺復(fù)發(fā)患者的PSA介于0.2-2ng/ml之間。美國一項(xiàng)研究探索了在這個(gè)區(qū)間PSMA PET/CT對(duì)于前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的檢出率，以及對(duì)應(yīng)的診療決策（確定前列腺癌復(fù)發(fā)的部位，根據(jù)不同BCR的臨床分級(jí)對(duì)患者進(jìn)行分層）。
研究于2016年3月至2017年6月期間入組了332例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)包括病理證實(shí)前列腺癌，接受過手術(shù)或放療作為根治性治療，出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，PSA介于0.2-2ng/ml，年齡在35歲以上。將患者生化復(fù)發(fā)的模式分為3類：RP術(shù)或放療后PSA始終在0.2ng/ml以上（13.5%, 45/332）（組1），根治性治療后發(fā)首次出現(xiàn)BCR（44.9%, 149/332）（組2），挽救性或內(nèi)分泌治療后PSA持續(xù)升高（41.6%, 138/332）（組3）。
結(jié)果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT的檢出率為53.6% (95% CI 48.1%–59.1%)；局限于盆腔的病灶（前列腺床和/或淋巴結(jié)）檢出率為24.7% (82/332)；28.9% (96/332)的病例存在至少一處遠(yuǎn)處病變。PSMA PET/CT三組人群中檢測率分別為64.5%、45.6%及58.7%。PSMA PET/CT在第1組人群患者局部復(fù)發(fā)病灶檢出率最高（40%），而第3組人群遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病灶檢出率更高（37.6%），轉(zhuǎn)移灶在1-3處的比例第1組更高（51.1%）。在PSA為0.2-0.5 ng/ml，0.5-1 ng/ml以及1-2 ng/ml這3組中，PSA1-2 ng/ml組PSMA PET檢出率更高（71.3%），而在PSADT<5.5個(gè)月的患者中，PSMA PET檢出率更高（85.1%）。
因此該研究認(rèn)為，在PSA介于0.2-2ng/ml出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中，PSMA PET/CT的檢出率同患者生化復(fù)發(fā)模式相關(guān)，且PSMA PET/CT檢查有助于區(qū)分前列腺癌為局部復(fù)發(fā)還是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，從而指導(dǎo)臨床治療。
99mTc-PSMA SPECT / CT介導(dǎo)手術(shù)治療復(fù)發(fā)性前列腺癌患者的價(jià)值
葉定偉教授團(tuán)隊(duì)收集了2016年9月-2018年9月接受99mTC-PSMA SPECT/CT的 42例復(fù)發(fā)前列腺癌患者，包含21例PSA介于0.2-2ng/ml患者，10例M0CRPC患者以及11例M1CRPC患者。他們?cè)诮邮軆?nèi)分泌治療、放療、多西他賽或者阿比特龍治療后PSA出現(xiàn)上升趨勢。這些患者接受PECT/CT檢查引導(dǎo)下的精準(zhǔn)手術(shù)：24例前列腺癌患者接受RP+標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃術(shù)，4例患者接受RP+擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)，14例患者接受了挽救性淋巴結(jié)清掃術(shù)。
在隨訪期間，18例（85.7%）PSA介于0.2-2ng/ml的患者再次降為0.2ng/ml以下，7例（33.3%）CRPC患者PSA再次降為0.2ng/ml以下；14例（70%）M0復(fù)發(fā)患者PSA再次降為0.2ng/ml以下，11例（61%）淋巴結(jié)局部復(fù)發(fā)的M1患者PSA再次降為0.2ng/ml以下，而4例骨轉(zhuǎn)移的M1復(fù)發(fā)患者PSA持續(xù)升高。
因此，PSMA SPECT/CT較常規(guī)影像學(xué)檢查可更有效的發(fā)現(xiàn)前列腺癌轉(zhuǎn)移灶。
因此，該研究提示PSMA SPECT/CT引導(dǎo)下的精準(zhǔn)手術(shù)有助于延長部分復(fù)發(fā)前列腺癌患者的疾病進(jìn)展，而骨轉(zhuǎn)移的M1CRPC患者不能從手術(shù)中獲益。
治療篇
mHSPC的診療進(jìn)展
基于CHAARTED和STAMPEDE兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，多西他賽化療的應(yīng)用從mHSPC階段前移至mHSPC，且尤其適用于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷的mHSPC。而基于STAMPEDE和LATITUDE兩項(xiàng)研究，阿比特龍的應(yīng)用亦提前至mHSPC。但化療或阿比特龍對(duì)于不同轉(zhuǎn)移負(fù)荷或疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者人群是否會(huì)產(chǎn)生治療療效及生存獲益的差異仍需要一些數(shù)據(jù)的支持。
* 阿比特龍的使用應(yīng)該進(jìn)行患者分層嗎？
D. Murphy教授回顧性分析去年ESMO研究更新STAMPEDE最新結(jié)果，研究結(jié)果表明，不論以CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行轉(zhuǎn)移負(fù)荷分層還是以LATITUDE標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，患者均受益于阿比特龍治療，且在高腫瘤負(fù)荷（風(fēng)險(xiǎn)）和低腫瘤負(fù)荷（風(fēng)險(xiǎn)）組間無差異。今年ASCO-GU報(bào)告了LATITUDE 試驗(yàn)的最終結(jié)果，阿比特龍聯(lián)合ADT實(shí)驗(yàn)組和單獨(dú)ADT對(duì)照組的中位OS分別為53.3個(gè)月和36.5個(gè)月（HR 0.66， p＜0.0001）。當(dāng)采用CHAARTED標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行轉(zhuǎn)移負(fù)荷分層以行亞組分析時(shí)，高轉(zhuǎn)移負(fù)荷亞組的試驗(yàn)組和對(duì)照組OS分別為49.7個(gè)月和33.3個(gè)月（HR 0.66， p＜0.0001）；低轉(zhuǎn)移負(fù)荷亞組的試驗(yàn)組和對(duì)照組OS均未達(dá)到中位OS（HR 0.72， p=0.1272），即高volume組有顯著生存獲益，而低volume組沒有。
* 前列腺的外照射治療（XRT）對(duì)于患者生存有何種獲益呢？
2018ESMO發(fā)布的STAMPEDE研究將人群隨機(jī)分配至ADT±多西他賽對(duì)照組及ADT±多西他賽+前列腺放療試驗(yàn)組。對(duì)照組及試驗(yàn)組3年OS分別為62%和65%（HR 0.92，p=0.266）。同樣依據(jù)轉(zhuǎn)移負(fù)荷進(jìn)行亞組的OS分析：低轉(zhuǎn)移負(fù)荷組，對(duì)照組及試驗(yàn)組3年OS分別為73%和81%（HR 0.68，p=0.007）；高轉(zhuǎn)移負(fù)荷組，對(duì)照組及試驗(yàn)組3年OS分別為54%和53%（HR 1.07，p=0.420）。此研究結(jié)果與HORRAD研究結(jié)果是一致的。僅低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者能夠獲益于前列腺癌外照射治療。
今年ASCO-GU恩雜魯胺發(fā)布ARCHES研究結(jié)果。主要終點(diǎn)rPFS：ENZA+ADT組和PBO+ADT組分別為19.45個(gè)月（HR=0.39，p＜0.0001），試驗(yàn)組降低了61%的rPFS風(fēng)險(xiǎn)；且不論腫瘤負(fù)荷大小和既往是否接受過多西他賽化療，ENZA+ADT組均顯著改善rPFS。且試驗(yàn)組的次要終點(diǎn)均顯著優(yōu)于對(duì)照組。ARCHES研究結(jié)果滿足治療需求并具備可耐受的毒性，但究其研究終點(diǎn)和后續(xù)治療的療效，恩雜魯胺是否可依據(jù)此結(jié)果改變臨床實(shí)踐仍要打個(gè)問號(hào)。目前還有三個(gè)重要試驗(yàn)正在進(jìn)行中（ARCHES，TITAN，ARASENS），我們也期待這些試驗(yàn)可以得出陽性結(jié)果。
CRPC研究進(jìn)展
關(guān)于CRPC的治療進(jìn)展，C.P. Evans回顧了2018-2019間幾項(xiàng)重磅研究。包括（m0CRPC）SPARTAN及ARAMIS，(mCRPC)ERA223、CHEIRON及PROSPECT，（免疫治療）CheckMate650和CRPC耐藥相關(guān)基因驅(qū)動(dòng)因子。以下是研究報(bào)道的結(jié)果：
* ERA 223：阿比特龍聯(lián)合Ra-223治療伴骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，AAP+Ra-223治療不能改善SSE-FS或OS，且骨折發(fā)生率較高。因此，不推薦Ra-223與AAP聯(lián)合使用。
* 卡巴他賽 vs 阿比特龍 vs 恩雜魯胺治療預(yù)后較差的mCRPC：預(yù)后不良的mCRPC患者卡巴他賽組臨床獲益高于阿比特龍/恩雜魯胺組，但兩組間PSA、可測量病灶反應(yīng)率及生存獲益無明顯差異。
* Checkmate-650（Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）聯(lián)合治療mCRPC的安全性和有效性）：（1）NIVO聯(lián)合IPI在mCRPC治療中表現(xiàn)中抗腫瘤活性（無論是否接受過化療皆有獲益，亞組人群中可觀察到持續(xù)客觀反應(yīng)）；（2）生物標(biāo)記物是篩選具有免疫治療應(yīng)答能力的mCRPC患者的關(guān)鍵（PD-L1≥1%和/或HRD+或DDR+陽性腫瘤具有較高客觀緩解率）；（3）盡管TMB較其他瘤種低，仍可觀察到高TMB和生存改善之間具有關(guān)聯(lián)；（4）NIVO聯(lián)合IPI與NIVO1+IPI3的研究具有一致的安全性；（5）仍需進(jìn)一步研究以確保NIVO+IPI在mCRPC的應(yīng)用。
* SPARTAN（Apalutamide）：APA+ADT的持續(xù)應(yīng)用較單獨(dú)ADT能夠改善PFS2，，降低50%發(fā)生二次進(jìn)展/死亡的風(fēng)險(xiǎn)：提示早期干預(yù)性治療比等待發(fā)生轉(zhuǎn)移后才予治療更有效。PFS2中位時(shí)間分別為未達(dá)到和39.3個(gè)月（P＜0.001）。OS數(shù)據(jù)尚不成熟。
* ARAMIS（Darolutamide（ODM-201）在nmCRPC中的療效及安全性）：Darolutamide較安慰劑組顯著延長患者無轉(zhuǎn)移生存期(MFS：40.4 mon vs 18.4 mon)，明顯改善疼痛進(jìn)展時(shí)間和生存質(zhì)量（QoL），降低29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
* CHEIRON（多西他賽+恩雜魯胺治療mCRPC）：首個(gè)雄激素受體拮抗劑聯(lián)合多西他賽治療mCRPC的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究。多西他賽開始化療6個(gè)月后多西+恩雜組和多西單藥組的無病進(jìn)展率分別為為89.1%和72.8%（p=0.002）；OS分別為29.6mon和33.7mon（p=0.5）。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組是可行且安全的，較多西單藥更好控制疾病，但不能改善OS（數(shù)據(jù)不成熟）。
* PROSPECT（PROSTVAC疫苗（PRO）治療無/輕微癥狀mCRPC的Ⅲ期研究）：2017年9月進(jìn)行第三次數(shù)據(jù)分析后，DMC宣布試驗(yàn)失敗。PRO+Pbo（V），PRO+GM-CSF（VG），Pbo+Pbo（P）三組的中位OS分別為34.8mon，33.9mon和34.7mon。PROSTVAC疫苗無OS改善。但三個(gè)治療組的OS皆比預(yù)期長1年，可能護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)提升有關(guān)。
* 探究mCRPC患者OS和恩雜魯胺耐藥的基因預(yù)測因子：僅RB1基因缺失與OS受損相關(guān)（中位OS：14.1mo vs 42mo，p＜0.001）；Wnt/CRNNB1是與恩雜魯胺耐藥最主要的基因通路；CTNNB1(β-連環(huán)蛋白)激活突變僅限于對(duì)恩雜魯胺耐藥的患者(p=0.013)，且預(yù)測總體生存率較差(中位數(shù)13.6 vs 41.7mo，p<0.001)。
nmCRPC
mCRPC治療模式由單一腫瘤內(nèi)科學(xué)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科的診療模式，恩雜魯胺、阿比特龍及卡巴他賽等多種新型化合物的出現(xiàn)使得mCRPC患者的生存預(yù)后得以改善。但非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的治療方案仍較為有限，2018EAU指南中并不推薦于臨床試驗(yàn)外對(duì)moCRPC的患者性干預(yù)性治療?；赑ROSPER和SPARTAN兩項(xiàng)研究，Apalutamide及恩雜魯胺在改善無轉(zhuǎn)移生存率（MFS）表現(xiàn)出優(yōu)勢，但對(duì)于兩項(xiàng)研究中均有相當(dāng)一部分比例的患者由于PSA快速倍增而出現(xiàn)短期內(nèi)的疾病進(jìn)展（發(fā)生轉(zhuǎn)移）。
在現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)下，目前應(yīng)用的對(duì)于淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移病灶分期的影像學(xué)診斷方法是否具有較高的準(zhǔn)確性，moCRPC這一疾病階段是否真的存在是存在爭議的。M. Roupret教授回顧并分析PET-CT對(duì)于CRPC的診斷意義。一項(xiàng)澳大利亞多中心前瞻性研究分析了68Ga-PSMA PET/CT對(duì)前列腺癌治療決策的影響，結(jié)果表明：68Ga-PSMA PET/CT能夠影響疾病原始分期，并且影響較高比例患者臨床決策的制定。另外，68Ga-PSMA PET/CT具有較高得特異性和敏感性，并能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)。
免疫治療
免疫治療及其相關(guān)是近年腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，來自美國的N. Shore教授對(duì)前列腺癌的免疫治療進(jìn)行回總數(shù)分析和展望。
目前針對(duì)CRPC的免疫治療主要包括單抗原免疫治療（Sipuleucel-T、PAP，PSA-TRICOM疫苗），多價(jià)細(xì)胞免疫治療（GVAX）及非特異性免疫刺激（GM-CSF,CTLA-4,PDX antibody）。Sipuleucel-T于2010年被FDA批準(zhǔn)用于mCRPC；GVAx用于mCRPC的臨床Ⅲ期試驗(yàn)因失敗告終；而非特異性免疫刺激在免疫系統(tǒng)不選擇靶向前列腺癌抗原時(shí)表現(xiàn)出低效能且毒性較大。CTLA-4抑制劑包括Ipilimumab和Tremelimumab，在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、卵巢癌和前列腺癌中表現(xiàn)出臨床應(yīng)答。CA184-043是一項(xiàng)Ipilimumab應(yīng)用于既往接受過多西他賽的mCRPC患者Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示其并不能改善OS。
最新公布的CHeckMate650研究初步結(jié)果令人鼓舞。另一項(xiàng)最新的KEYNOTE-365研究結(jié)果顯示：Pembrolizumab在既往接受多西他賽化療的mCRPC患者中顯示了抗腫瘤貴活性和可接受的安全性。DNA修復(fù)缺陷可能與其抗腫瘤活性相關(guān)。進(jìn)一步pembrolizumab在單一用藥和聯(lián)合用藥中的療效試驗(yàn)正在進(jìn)行。
N. Shore教授從理論上解釋了前列腺癌對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)較差的原因：突變負(fù)荷低；生長緩慢；AR阻斷誘導(dǎo)無活性狀態(tài)的產(chǎn)生；僅特殊人群（MSI-H，DDR germline，？高表達(dá)PD-L1）有應(yīng)答。
目前有一些針對(duì)mCRPC的研究：IO+PARPi，IO+Ra-223，IO+Chemo；IO+ADT，期待其研究結(jié)果。
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