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今年9月是國際前列腺宣傳月（Prostate Awareness Month）。晚期前列腺癌新型治療藥物的引入為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者帶來了廣泛的治療選擇。在過去1年中，mCRPC的新治療方案(包括阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽、卡巴他賽、sipuleucel-T、鐳-223、177Lu-PSMA-617和奧拉帕利)已在3期試驗(yàn)中證明有生存獲益。骨改良藥物已成為mCRPC總體治療策略的一部分。最近，雄激素受體信號(hào)抑制劑(ARSIs)和多西他賽已被用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌。此外，ARSI、多西他賽和雄激素剝奪治療的三聯(lián)療法正在出現(xiàn)。本文就晚期前列腺癌現(xiàn)階段的藥物進(jìn)行盤點(diǎn)，并對(duì)前列腺癌的未來做出展望。

前列腺癌治療編年史

前列腺癌(PCa)是男性中第二大最常見的癌癥。20世紀(jì)40年代，Charles Huggins發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性PCa患者對(duì)雄激素剝奪治療(ADT)有應(yīng)答，這最終啟動(dòng)了PCa的治療。幾乎所有患者對(duì)ADT有反應(yīng)，然而，緩解持續(xù)時(shí)間從數(shù)月到數(shù)年不等。此后，疾病進(jìn)展到一個(gè)致命的階段，稱為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)。2004年，紫杉類化療藥物多西他賽首次被證實(shí)可以延長轉(zhuǎn)移性CRPC (mCRPC)患者的生存期，并成為mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在過去10年中，mCRPC的新治療方案已獲批準(zhǔn)，包括阿比特龍、恩雜魯胺、卡巴他賽、sipuleucel-T、鐳-223、177Lu-PSMA-617和奧拉帕利。在3期臨床試驗(yàn)中，這些治療藥物改善了mCRPC患者的生存。最近，雄激素受體信號(hào)抑制劑(ARSIs)和多西他賽已被用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性PCa (mCSPC)和非轉(zhuǎn)移性CRPC。然而，這些治療之間可能會(huì)發(fā)生交叉耐藥，因此必須考慮最佳治療順序。

ADT治療

雄激素受體(AR)通路常被發(fā)現(xiàn)在CRPC中被激活。AR在CRPC中起重要作用：前列腺癌改變了AR狀態(tài)，適應(yīng)了雄激素的去勢(shì)水平。潛在的機(jī)制包括AR突變、AR過表達(dá)、雄激素生物合成的變化、組成性活性的AR剪接變異體和雄激素輔因子的變化。阿比特龍和恩雜魯胺是目前臨床上廣泛用于治療mCRPC的ARSIs。

Abiraterone

阿比特龍可阻斷睪酮合成中的關(guān)鍵酶CYP17，從而阻斷腎上腺、睪丸和前列腺腫瘤內(nèi)的雄激素合成。在COU-AA-301試驗(yàn)中，既往接受過多西他賽治療的mCRPC患者被隨機(jī)分配接受阿比特龍或安慰劑治療。中位隨訪12.8個(gè)月后，阿比特龍組的總生存期(OS)超過安慰劑組(14.8個(gè)月 vs10.9個(gè)月)。阿比特龍還改善了所有次要終點(diǎn)，包括至PSA進(jìn)展的時(shí)間、無進(jìn)展生存期(PFS)和PSA 50%緩解。

Enzalutamide

恩雜魯胺是第二代非甾體AR抑制劑，可與AR的配體結(jié)合域競爭性結(jié)合，從而抑制AR向細(xì)胞核易位、AR輔因子募集以及AR與DNA結(jié)合。

在AFFIRM試驗(yàn)中，化療后的mCRPC患者被隨機(jī)分配接受恩雜魯胺或安慰劑治療。恩雜魯胺組的中位OS為18.4個(gè)月，而安慰劑組為13.6個(gè)月。在所有次要終點(diǎn)(包括至首次發(fā)生骨骼相關(guān)事件(SRE)的時(shí)間、疼痛控制和患者報(bào)告的健康相關(guān)生活質(zhì)量)方面，恩雜魯胺均優(yōu)于安慰劑。疲勞是與恩雜魯胺相關(guān)的最常見臨床相關(guān)不良事件。

Apalutamide

阿帕魯胺是一種新型的非甾體AR抑制劑，可完全拮抗CRPC常見的AR過度表達(dá)，并抑制AR轉(zhuǎn)錄活性。在SPARTAN試驗(yàn)中，在PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，阿帕魯胺顯著改善了無轉(zhuǎn)移生存期和至癥狀進(jìn)展的時(shí)間。皮疹是阿帕魯胺治療中最常見的不良事件。

Darolutamide

Darolutamide是一種新型的非甾體類AR抑制劑，可有效抑制雄激素與AR的結(jié)合以及在AR過表達(dá)細(xì)胞中雄激素誘導(dǎo)的AR核轉(zhuǎn)位。Darolutamide可阻斷抗雄激素治療(包括導(dǎo)致恩雜魯胺和阿帕魯胺耐藥的F876L突變)后產(chǎn)生的突變ar的活性。Darolutamide對(duì)血腦屏障的穿透性低，因此具有較低的神經(jīng)毒性。在ARAMIS研究中，在PSA倍增時(shí)間≤10個(gè)月的非轉(zhuǎn)移性CRPC患者中，darolutamide組的無轉(zhuǎn)移生存期和OS顯著超過安慰劑組。

化療

多西他賽

多西他賽是一種基于紫杉類藥物的抗癌藥物，自2004年首次證明其可延長患者生命以來，已被廣泛用于mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療。在TAX 327研究中，mCRPC患者被隨機(jī)分配接受米托蒽醌、每3周1次的多西他賽(75mg/m2)或每周1次的多西他賽(30mg/m2)治療。每3周多西他賽1次的OS優(yōu)于米托蒽醌聯(lián)合潑尼松。

Cabazitaxel

卡巴他賽是新一代紫杉類藥物，已被批準(zhǔn)用于治療既往接受過多西他賽治療的mCRPC患者。

3期TROPIC試驗(yàn)旨在比較卡巴他賽(25mg/m2)和米托蒽醌對(duì)多西他賽治療后疾病進(jìn)展的mCRPC患者的療效。卡巴他賽組和米托蒽醌組的中位OS分別為15.1個(gè)月和12.7個(gè)月。

以鉑為基礎(chǔ)的化療

以鉑類為基礎(chǔ)的化療對(duì)mCRPC具有抗腫瘤作用，但在大型臨床試驗(yàn)中并未改善生存。越來越多的證據(jù)表明，DNA損傷修復(fù)途徑的狀態(tài)可能會(huì)影響對(duì)鉑類藥物(如順鉑和卡鉑)的敏感性。攜帶BRCA2突變的mCRPC對(duì)鉑類化療有較高的反應(yīng)。

免疫療法

Sipuleucel-T

Sipuleucel-T是一種自體細(xì)胞免疫療法，是第一種在mCRPC患者中表現(xiàn)出生存獲益的免疫治療劑。在3期IMPACT研究中，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者被隨機(jī)分配接受sipuleucel-T或安慰劑組。與安慰劑組相比，sipuleucel-T組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低22%。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

前列腺癌組織中存在炎癥細(xì)胞和t細(xì)胞浸潤，提示宿主免疫效應(yīng)可能介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)。伊匹木單抗是一種單克隆抗體，可通過與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原結(jié)合來增加抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。在3期CA184-095試驗(yàn)中，患無癥狀或癥狀輕微的無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的未接受過化療的mCRPC患者被隨機(jī)分配接受伊匹木單抗或安慰劑治療。在mCRPC患者中，伊匹單抗雖然提高了PFS，但并未改善OS(主要終點(diǎn))。

帕博利珠單抗是靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)的人源化抗體。帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療既往治療后進(jìn)展且缺乏令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，這些患者具有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)、錯(cuò)配修復(fù)(dMMR)缺陷或高突變負(fù)荷。Abida報(bào)道，在1,033例腫瘤質(zhì)量足夠的PCa患者中，32例(3.1%)有MSI-H/dMMR。11例MSI-H/dMMR CRPC患者接受了抗pd -1或抗程序性死亡受體配體1治療。其中6例患者(54.5%)的PSA達(dá)到50%緩解，其中4例有影像學(xué)緩解。

骨轉(zhuǎn)移療法

前列腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，90%死于前列腺癌的男性有骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療對(duì)于預(yù)防SREs(如病理性骨折、脊髓壓迫和疼痛性轉(zhuǎn)移灶)具有重要意義。破骨細(xì)胞靶向藥物唑來膦酸和地諾單抗可降低mCRPC的SREs，鐳-223可改善OS并降低SREs。

鐳- 223

鐳-223是一種發(fā)射α的放射性藥物，可選擇性地與骨轉(zhuǎn)移瘤中骨轉(zhuǎn)換增加的部位結(jié)合。在3期ALSYMPCA試驗(yàn)中，有癥狀骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者被隨機(jī)分配接受鐳-223或安慰劑治療。鐳-223與安慰劑相比顯著改善了OS(中位14.9個(gè)月 vs 11.3個(gè)月)。與安慰劑相比，鐳-223顯著延長了至首次SRE的時(shí)間(中位數(shù)15.6個(gè)月 vs 9.8個(gè)月)。

骨類似物

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移常以成骨細(xì)胞為特征，但通常有潛在的破骨細(xì)胞成分。雙膦酸鹽是一種焦磷酸鹽類似物，可阻斷骨破壞。Saad F等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估唑來膦酸并確定其在降低mCRPC骨病相關(guān)SREs方面的有效性和安全性。唑來膦酸組發(fā)生至少1次SRE的患者人數(shù)少于安慰劑組(38 vs 49%)。

Denosumab是一種抗RANKL的單克隆抗體，可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞。Fizazi等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)三期研究，比較地諾單抗和唑來膦酸在mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者中預(yù)防SREs的效果。地舒單抗組至首次SRE的中位時(shí)間為20.7個(gè)月，而唑來膦酸組為17.1個(gè)月。骨靶向治療現(xiàn)已成為mCRPC總體治療策略的一部分。

放射性配體治療

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種跨膜谷氨酸羧肽酶，在mCRPC中高表達(dá)。177Lu-PSMA-617是一種放射配體療法，可將β粒子輻射遞送至表達(dá)psma的PCa細(xì)胞和周圍微環(huán)境。在3期VISION試驗(yàn)中，既往接受過ARSI和紫杉烷治療且68ga - psma陽性的mCRPC患者被隨機(jī)分組，分別接受177Lu-PSMA-617 +標(biāo)準(zhǔn)治療組或單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療組。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，177Lu-PSMA-617 +標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長了rPFS(中位數(shù)，8.7個(gè)月 vs 3.4個(gè)月)和OS(中位時(shí)間，15.3個(gè)月 vs 11.3個(gè)月)。

靶向治療的新時(shí)代

癌癥基因組分析為mCRPC的治療選擇提供了有用的指導(dǎo)。與原發(fā)性前列腺腫瘤相比，CRPC腫瘤具有高度復(fù)雜的基因組圖譜;許多mCRPC攜帶臨床上可采取行動(dòng)的分子改變。

PARP抑制劑

在高達(dá)30%的前列腺癌中觀察到DNA修復(fù)改變，最常見的突變基因包括BRCA1, BRCA2和ATM。這些基因改變可以發(fā)生在體細(xì)胞或種系水平。BRCA1、BRCA2和ATM的生殖細(xì)胞系突變與PCa風(fēng)險(xiǎn)和侵襲性PCa表型相近。在前列腺和其他癌癥中，基因改變影響HRR的腫瘤對(duì)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑敏。在TOPARP-B試驗(yàn)中，Mateo證明了奧拉帕利對(duì)具有特定DDR基因畸變的mCRPC的抗腫瘤活性。在有生殖細(xì)胞系或體細(xì)胞BRCA1/2改變的mCRPC患者中觀察到的高緩解率以及其中許多緩解的持久性支持在這一亞人群中使用奧拉帕]。在2期TRITON2研究中，Abida等發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑rucaparib對(duì)有有害BRCA改變的mCRPC患者具有抗腫瘤活性。

蛋白激酶抑制劑

在約40% ~ 60%的mCRPC患者中，PI3K/AKT和AR通路失調(diào)，而在有功能性pten缺失腫瘤中，AKT信號(hào)過度激活。PI3K/AKT和AR通路在mCRPC中表現(xiàn)出相互調(diào)。Ipatasertib是AKT三種亞型的選擇性atp競爭性小分子抑制劑。在一項(xiàng)2期研究中，de Bono JS等發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑聯(lián)合阿比特龍治療的mCRPC患者相比，接受ipatasertib聯(lián)合阿比特龍治療的mCRPC患者的rPFS延長，并且在pten缺失腫瘤患者中觀察到的效果更好。

總結(jié)與展望

目前，阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺和多西他賽已被批準(zhǔn)并廣泛用于聯(lián)合ADT治療mCSPC。此外，由多西他賽、ARSI和ADT組成的三聯(lián)療法已出現(xiàn)用于治療mCSPC。毫無疑問，在疾病軌跡中預(yù)先強(qiáng)化治療是向前邁出的重要一步。然而，藥物之間的交叉耐藥可能會(huì)降低mCRPC下游治療的有效性，導(dǎo)致更具有侵襲性的耐藥疾病表型。此外，一些新型藥物已在臨床上應(yīng)用于mCRPC的治療。特別是Lu-PSMA和PARP抑制劑正在成為有效的治療方案。PSMA-PET用于確定是否適合Lu-PSMA治療。伴隨診斷可用于識(shí)別有HRR突變的mCRPC患者，從而使這些患者適合接受PARP抑制劑治療。

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