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作者：解螺旋.子非魚

轉(zhuǎn)載需授權(quán)注來源：解螺旋，醫(yī)生科研助手

腸道不僅是人體內(nèi)最大的“加油站”和“排污廠”，同時也是人體最大的疾病防御“堡壘”。經(jīng)過大量研究證明，腸道菌群紊亂是百病之源，尤其是癌癥。那么，小魚就盤點了近年來腸道菌群與腫瘤之間的最新進展及其研究思路，供大家分享。（解螺旋公眾號中回復(fù)0507下載本文中全部文獻）

本文研究發(fā)現(xiàn)抗炎性的有益腸道菌群或可減緩或可阻斷某些類型癌癥的發(fā)生。

首先，研究者分離了一種名為約氏乳酸桿菌456的有益腸道細(xì)菌，并發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌可以明顯降低基因損傷及機體炎癥的發(fā)生。

其次，為了解釋腸道細(xì)菌如何減緩癌癥發(fā)生，因ATM基因突變可使得小鼠對共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張的神經(jīng)性疾病變得敏感，研究人員利用ATM基因突變的小鼠進行了研究。

在分析兩組小鼠的尿液和糞便中的腸道菌群水平后，研究人員發(fā)現(xiàn)相比接受促炎性和抗炎性細(xì)菌的小鼠，僅接受抗炎性細(xì)菌的小鼠患淋巴瘤的速度僅為前者的一半，小鼠的壽命也是前者的4倍，而且小鼠機體中的DNA損傷和炎性水平也相對較低。

其結(jié)果證明了具有抗炎性的益生菌可通過基因型獨立的方式影響機體的中心碳代謝，進而減緩或阻斷某些類型癌癥的發(fā)生。

參考文獻：Chemopreventive Metabolites Are Correlatedwith a Change in Intestinal Microbiota Measured in A-T Mice and DecreasedCarcinogenesis

本文研究發(fā)現(xiàn)小腸上皮細(xì)胞（IECs）中的炎癥相關(guān)信號通路可促進結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)生。該通路中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游轉(zhuǎn)錄因子NFAT一旦在腫瘤相關(guān)微生物和Toll樣受體的相互作用下被特異性激活，會以NFAT依賴性方式維持腫瘤干細(xì)胞的存活和增殖，進而促進小鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)育過程。

首先，腸炎癥反應(yīng)是腸道腫瘤發(fā)生的一個預(yù)警信號。該研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中CaN蛋白表達增加，該蛋白是轉(zhuǎn)錄因子NFATc3激活所必須的一種磷酸酶。為了探索CaN在腸道腫瘤發(fā)生過程所起的作用及其分子作用機制，設(shè)計以下實驗并得出結(jié)論：CaN-NFATc3信號通路的激活可以促進CRC的發(fā)生。

其次，文章中探索了CaN-NFATc3信號通路的主要觸發(fā)因素。已有研究報道，Toll樣受體（TLR）與微生物的相互作用識別可以促進腸道腫瘤的發(fā)生，而本文卻發(fā)現(xiàn)在這種相互作用下，Ca2+通過TLR依賴型的鈣離子釋放活化通道進入胞內(nèi)，激活樹突狀細(xì)胞里CaN-NFAT信號通路，上調(diào)下游干細(xì)胞相關(guān)基因的表達，促使腫瘤細(xì)胞增殖。

參考文獻：Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development

Ipilimumab是一種FDA批準(zhǔn)的用于治療晚期黑色素瘤的藥物，通過靶向CTLA-4來抑制抗原激活的免疫應(yīng)答反應(yīng)，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。本文研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群中的擬桿菌屬可控制Ipilimumab的抗癌效果。

首先，為了驗證腸道菌群確實能夠影響Ipilimumab抗癌藥的治療效果，設(shè)計了以下動物實驗，并得出結(jié)論：機體腸道菌群的豐度越大、抗癌藥物的效果也就越好。

其次通過糞便微生物16S RNA的高通量測序以及qPCR鑒定出了腸道菌群中的擬桿菌屬（Bacteroides）參與了Ipilimumab藥物的抗癌效果，也進一步通過動物實驗得到驗證。 

再者，為驗證上述現(xiàn)象在人類癌癥患者身上也同樣發(fā)生，該研究團隊收集25名晚期黑色素瘤患者的樣品，并進行腸道菌群的組成分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ipilimumab藥物可使患者腸道微生物群落結(jié)構(gòu)各異，且每種結(jié)構(gòu)都由不同類的擬桿菌屬來主導(dǎo)。

參考文獻：Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota

PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療的常見靶點，但免疫檢查點抑制劑（如PD-L1抗體）在臨床上應(yīng)用時，仍有大多患者沒有明顯的治療效果。則本文研究者認(rèn)為檢查點抑制劑藥物的個體差異性是由機體中的腸道菌群對免疫系統(tǒng)形成的不同影響所造成的。

首先，該研究比較了來自兩個不同實驗室的同一種品系的小鼠（JAX小鼠和TAC小鼠）的黑色素瘤的生長速度。且由結(jié)果分析可知，黑素瘤的生長速度的不同是由不同來源的小鼠對黑色瘤產(chǎn)生的自發(fā)免疫反應(yīng)強度不同所造成的，并推測其免疫系統(tǒng)的差異是由腸道菌群的差異而導(dǎo)致的。

其次，通過糞便移植實驗發(fā)現(xiàn)，將免疫反應(yīng)強的的小鼠糞便移植給反應(yīng)弱的小鼠，可使后者也產(chǎn)生較強的免疫反應(yīng)，并延緩腫瘤生長。反向轉(zhuǎn)移則無效。驗證了之前提出的推論。

再者，研究者通過16S RNA測序技術(shù)鑒定出了兩種小鼠腸道菌差異明顯，其中Bifidobacterium對小鼠免疫系統(tǒng)的影響效果最為突出。進而比較了轉(zhuǎn)移Bifidobacterium細(xì)菌和抗PD-L1抗體的治療癌癥效果，并得出結(jié)論：Bifidobacterium細(xì)菌的治療黑素瘤的效果可以媲美抗PD-L1抗體，而兩者的結(jié)合使用幾乎能停止腫瘤生長。

最后，通過機理研究發(fā)現(xiàn)，寄生在腸隔間的Bifidobacterium細(xì)菌可與DC細(xì)胞相互作用而引發(fā)免疫反應(yīng)，大大的提高了腫瘤控制效果。

參考文獻：Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy

益生菌（priobiotics）往往在胃腸炎癥和直腸癌方面扮演了有益的角色，而最新的研究探索了益生菌對腸道外腫瘤的免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是針對肝細(xì)胞性肝癌（HCC）。

首先，本研究采用小鼠HCC模型和宏基因組測序研究益生菌喂養(yǎng)小鼠控制HCC療效及抑制腫瘤進展的作用機制。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種前一周用一種新型益生菌制劑（命名為Prohep）喂食的小鼠，相比于對照組，其腫瘤重量和體積減少了40%。

其次，HCC是一種高度血管化的腫瘤，通常與T輔助細(xì)胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有關(guān)。進而通過相關(guān)實驗，可發(fā)現(xiàn)Prohep可下調(diào)Th17和IL-17，阻止炎癥和血管生成，限制腫瘤生長。

參考文獻：Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellularcarcinoma growth in mice

女性機體的雌激素及其代謝產(chǎn)物水平與女性絕經(jīng)后患乳腺癌的風(fēng)險直接相關(guān)。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的女性若攜帶多樣化的腸道菌群，那么其患乳腺癌的風(fēng)險會大大降低。

雌激素是女性機體的最原始的性激素，存留在機體內(nèi)還是隨著尿液或糞便被排出體外是由腸道菌群來決定的。因而，為了研究腸道菌群多樣性與絕經(jīng)后的女性機體患乳腺癌的風(fēng)險之間的相關(guān)性，本文研究者招募了60名年齡在55-69歲的絕經(jīng)女性進行研究。在研究前的6-8周研究人員對其進行乳房X光檢查，結(jié)果顯示正常；在分析其尿液和糞便樣品后發(fā)現(xiàn)機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關(guān)，而后者則是乳腺癌的一個指示器。

參考文獻：Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women