2016年6月23日 訊 /生物谷BIOON/ --2013年，來(lái)自馬里蘭和法國(guó)的兩個(gè)研究小組通過研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠及利用大劑量抗生素治療的小鼠對(duì)一系列在嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行的有效癌癥療法反應(yīng)不佳，馬里蘭的研究者認(rèn)為，免疫療法及被批準(zhǔn)的基于鉑的化學(xué)療法均可以減少多種類型的植入腫瘤的尺寸，并且可以較大幅度地改善含有完整微生物組的小鼠的生存率；法國(guó)的研究人員同樣也得到了類似的研究結(jié)果，他們利用化療制劑環(huán)磷酰胺對(duì)植入腫瘤的小鼠以及工程化攜帶肺部腫瘤的小鼠進(jìn)行研究。
上述研究結(jié)果引發(fā)了一系列更為深入的研究和猜測(cè)，研究者們想去揭示腸道微生物如何引發(fā)個(gè)體的癌細(xì)胞死亡，甚至是癌癥距離胃腸道較遠(yuǎn)時(shí)，微生物組和癌癥之間最大的邏輯關(guān)聯(lián)或許就是免疫系統(tǒng)，機(jī)體內(nèi)定植的微生物可以同炎癥聯(lián)系起來(lái)并且調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)外來(lái)入侵者的警覺性，免疫系統(tǒng)似乎不僅是機(jī)體微生物組和癌癥療法相互作用機(jī)制的根源，而且其還介導(dǎo)著細(xì)菌、真菌及病毒影響癌癥發(fā)生的機(jī)制。
來(lái)自密歇根大學(xué)的研究者Patrick Schloss說道，我們清楚地發(fā)現(xiàn)機(jī)體微生物群落的改變要優(yōu)先于腫瘤的形成，但微生物組和癌癥之間的關(guān)聯(lián)非常復(fù)雜，某些微生物可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，而其它微生物則會(huì)保護(hù)機(jī)體抵御癌癥生長(zhǎng)；在某些情況下，刺激一種癌癥的狀況在另外一種癌癥中卻具有完全相反的效應(yīng)，很顯然，共生的微生物群落可以影響炎癥的發(fā)生，同時(shí)還會(huì)通過其它機(jī)制來(lái)影響機(jī)體的致癌作用。
第六感
20世紀(jì)70年代晚些時(shí)候，來(lái)自皇家柏斯醫(yī)院（Royal Perth Hospital）的病理學(xué)家J. Robin Warren就開始在慢性胃炎患者的胃部組織樣本中發(fā)現(xiàn)一種特殊的彎曲菌，患者的胃粘膜炎癥往往優(yōu)先癌癥發(fā)生，研究者J. Robin Warren和Barry J. Marshall就推測(cè)這種細(xì)菌（如今被稱之為幽門螺桿菌）就是引發(fā)胃炎的罪魁禍?zhǔn)?；Marshall就闡述了微生物群落和炎性狀況之間的因果關(guān)系，他利用自己的胃部組織進(jìn)行研究表明胃部并不含有幽門螺桿菌，隨后利用幽門螺桿菌自我感染，最終引發(fā)了胃炎；如今科學(xué)家們認(rèn)為全球大約50%的人群都攜帶有幽門螺桿菌，而且該菌可以引發(fā)胃炎和胃潰瘍，同時(shí)也是胃癌發(fā)病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。研究者M(jìn)arshall和Warren因其研究工作獲得了2005年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
幽門螺桿菌或許就是典型的腸道細(xì)菌影響癌癥發(fā)生的例子，但其很有可能并不是唯一一個(gè)引發(fā)癌癥的細(xì)菌，對(duì)小鼠進(jìn)行研究的研究者通過研究表明，微生物組的改變會(huì)影響多種癌癥類型的發(fā)生，研究者Trinchieri表示，目前我們已經(jīng)獲取了致癌小鼠模型，而且這些模型可以很好地發(fā)揮作用。
如今研究者們已經(jīng)開始對(duì)嚙齒類動(dòng)物的微生物進(jìn)行系統(tǒng)性的實(shí)驗(yàn)研究，而且一系列證據(jù)表明，腸道微生物和小鼠患結(jié)腸癌存在一定關(guān)系；比如2001年時(shí)，日本益力多中央研究院的研究者Shoichi Kado和其同事就發(fā)現(xiàn)，一類免疫受損的小鼠會(huì)快速患上結(jié)腸腫瘤，但無(wú)菌小鼠卻不會(huì)出現(xiàn)腫瘤。同一年來(lái)自MIT的研究者David Schauer表示，感染檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）會(huì)引發(fā)小鼠患上結(jié)腸癌，2003年MIT的研究者Susan Erdman和其同事就發(fā)現(xiàn)，利用肝螺旋桿菌感染免疫受損小鼠就會(huì)引發(fā)結(jié)腸癌的發(fā)生。
近來(lái)有大量研究都闡明了人類腸道微生物組和結(jié)腸癌之間類似的關(guān)聯(lián)，2014年研究者Schloss對(duì)來(lái)自90名個(gè)體的糞便進(jìn)行16S rRNA測(cè)序，這些個(gè)體中有些人患有結(jié)腸癌，有些人患有癌癥前期腺瘤，其它人則處于健康狀態(tài)，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥患者糞便中的細(xì)菌組分發(fā)生了改變，常見的口腔微生物梭桿菌及卟啉菌出現(xiàn)了過量的情況。數(shù)月之后，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究者Peer Bork就對(duì)156名結(jié)直腸癌或非結(jié)直腸癌患者的糞便樣本進(jìn)行元基因組測(cè)序，研究者認(rèn)為，他們可以利用22種細(xì)菌的相對(duì)風(fēng)度，比如卟啉菌和梭桿菌來(lái)幫助預(yù)測(cè)個(gè)體是否患癌。
最近，研究者Schloss等人就通過研究表明，將小鼠暴露于致癌物之前利用7種特殊的抗生素組合進(jìn)行治療或許就可以預(yù)測(cè)腫瘤的形成，研究者表示，與每一種抗生素組合相對(duì)應(yīng)的腫瘤數(shù)或許都可以調(diào)節(jié)機(jī)體的微生物組。又有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群落可以影響腸道遠(yuǎn)端的癌癥的發(fā)生，這似乎也是通過相類似的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)完成的。
系統(tǒng)效應(yīng)
20世紀(jì)中葉，MIT的研究者Erdman利用肝螺桿菌感染小鼠促其產(chǎn)生腸道腫瘤，隨后研究者在部分動(dòng)物體內(nèi)觀察到了結(jié)腸癌的發(fā)生，讓他們不可思議的是，其中有一只小鼠患上了乳房腫瘤，隨后又有很多小鼠相繼出現(xiàn)了乳房腫瘤，而這種現(xiàn)象讓研究者非常感興趣，Erdman表示，肝螺桿菌感染的小鼠相比未感染的小鼠而言更容易患上乳房腫瘤，系統(tǒng)性的免疫激活和炎癥反應(yīng)往往會(huì)機(jī)體其它部位患上乳腺腫瘤以及前列腺癌的發(fā)生。
來(lái)自芝加哥大學(xué)的研究者Thomas Gajewski等人就利用了一種稍微不同的方法來(lái)研究微生物組在癌癥發(fā)生過程中的角色，通過對(duì)比來(lái)自不同機(jī)構(gòu)提供（Taconic Biosciences(來(lái)自Taconic農(nóng)場(chǎng))和杰克遜實(shí)驗(yàn)室）的黑色6號(hào)小鼠，研究者發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物的不同來(lái)源會(huì)導(dǎo)致其機(jī)體出現(xiàn)不同的腸道微生物組。去年就有研究者發(fā)表文章比較了植入到小鼠皮膚下的黑色素瘤的進(jìn)展情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比杰克遜實(shí)驗(yàn)室的小鼠而言，Taconic小鼠機(jī)體的腫瘤往往更具侵略性。如果在植入腫瘤之前就一起飼養(yǎng)不同類型的小鼠，這些差異就會(huì)消失；將杰克遜實(shí)驗(yàn)室小鼠的糞便物質(zhì)轉(zhuǎn)移到Taconic小鼠中就會(huì)改變后者機(jī)體的腫瘤進(jìn)展程度。
研究者還指出，腸道微生物組似乎還會(huì)減緩腫瘤的生長(zhǎng)；Gajewski認(rèn)為，目前我們的一項(xiàng)計(jì)劃已經(jīng)進(jìn)入到實(shí)驗(yàn)階段，我們有可能會(huì)鑒別出免疫抑制的細(xì)菌或者正常菌群；但實(shí)際上我們發(fā)現(xiàn)，僅僅一種類型的細(xì)菌都會(huì)促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
藥物相互作用
理想狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)會(huì)認(rèn)為癌癥具有侵入性，同時(shí)會(huì)將其扼殺在萌芽之中，但癌細(xì)胞往往會(huì)抑制免疫攻擊，一種名為檢查點(diǎn)抑制的新型免疫療法可以通過阻斷腫瘤細(xì)胞表面分子或T細(xì)胞受體來(lái)刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。研究者Gajewski等人決定檢測(cè)檢查點(diǎn)抑制劑靶向作用PD-L1的效果，PD-L1是一種在多種類型癌細(xì)胞表面上大量存在的配體。結(jié)合PD-L1的單克隆抗體可以阻斷T細(xì)胞表面的PD-1受體，從而使得機(jī)體免疫反應(yīng)可以優(yōu)先抵御腫瘤細(xì)胞；當(dāng)利用靶向作用PD-1的抗體治療Taconic小鼠時(shí)，其就可以明顯改善小鼠對(duì)腫瘤的反應(yīng)，甚至當(dāng)結(jié)合來(lái)自杰克遜小鼠糞便移植的療法時(shí)，小鼠會(huì)表現(xiàn)更好一些；這就表明，機(jī)體微生物組和免疫療法或可共同作用來(lái)抵御癌癥，而且當(dāng)研究者將富含雙歧桿菌的飲食療法同抗PD-1療法結(jié)合時(shí)，小鼠機(jī)體的腫瘤就會(huì)消失。
如今，研究者Gajewski的研究團(tuán)隊(duì)正在研究接受檢查點(diǎn)抑制劑療法后人類機(jī)體的腸道微生物群落的表現(xiàn)情況，從而就可以更好地理解哪種細(xì)菌和機(jī)體健康的積極結(jié)果直接相關(guān)；研究者設(shè)計(jì)了一種臨床試驗(yàn)，即將雙歧桿菌補(bǔ)充劑給予接受抗PD-1療法Keytruda的癌癥患者進(jìn)行治療，Keytruda療法可以靶向作用T細(xì)胞表面上的免疫受體PD-1。
與此同時(shí)，來(lái)自法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的研究者Zitvogel正在帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)調(diào)查微生物組和另一類名為CTLA-4的檢查點(diǎn)抑制劑，該抑制劑包括黑色素瘤療法“伊匹單抗”（Yervoy），研究者發(fā)現(xiàn)，相比機(jī)體中微生物組未改變的小鼠而言，抗生素治療小鼠及無(wú)菌小鼠體內(nèi)的腫瘤對(duì)靶向CTLA-4的抗體療法反應(yīng)不佳；特殊的擬桿菌屬和腫瘤的T細(xì)胞浸潤(rùn)直接相關(guān)，同時(shí)給予抗生素治療及無(wú)菌小鼠喂食脆弱擬桿菌可以改善小鼠對(duì)免疫療法的反應(yīng)。
然而檢查點(diǎn)抑制劑并不是唯一的癌癥療法，其治療效應(yīng)可以被微生物組所調(diào)節(jié)；研究者Trinchieri就發(fā)現(xiàn)，一種結(jié)合抗體抵御攜帶CpG寡核苷酸的白介素10受體的免疫療法可以有效治療微生物組未發(fā)生改變的小鼠；基于鉑的化療方法樂沙定（Eloxatin）可以有效治療微生物組完整的小鼠，而Zitvogel的研究團(tuán)隊(duì)則發(fā)現(xiàn)，化療制劑環(huán)磷酰胺主要依賴于機(jī)體的微生物群落來(lái)發(fā)揮作用。
盡管微生物組影響療法效應(yīng)的機(jī)制目前并不清楚，但研究者推測(cè)機(jī)體的免疫系統(tǒng)或許就是其中不可缺少的一環(huán)，比如環(huán)磷酰胺可以刺激機(jī)體產(chǎn)生兩種類型的輔助T細(xì)胞：輔助T細(xì)胞1和輔助T細(xì)胞17，研究人員發(fā)現(xiàn)，在微生物組未發(fā)生改變的小鼠機(jī)體中，環(huán)磷酰胺可以通過干預(yù)腸粘膜來(lái)發(fā)揮作用，從而促進(jìn)細(xì)菌逃到腸道外部的淋巴組織中，在淋巴組織中細(xì)菌可以刺激機(jī)體產(chǎn)生輔助T細(xì)胞1和輔助T細(xì)胞17，當(dāng)研究者將致病性的T細(xì)胞17轉(zhuǎn)移到抗生素治療的小鼠機(jī)體中時(shí)，小鼠對(duì)化療的反應(yīng)會(huì)被部分恢復(fù)過來(lái)。
微生物組的修飾
如今，微生物組和癌癥之間的關(guān)聯(lián)變得越來(lái)越明了，研究者們也在思考如何去調(diào)節(jié)病人i的微生物群落來(lái)改善患者對(duì)療法的反應(yīng)和預(yù)后情況，一旦研究者在分子水平上搞清楚到底發(fā)生了什么，那么他們或許就可以制定出新的治療策略。盡管研究者成功鑒別出了對(duì)微生物特殊有益的改變，然而重塑微生物組卻并不簡(jiǎn)單，因?yàn)槲覀兡壳安⒉皇峭耆軌蚶斫馕⑸锝M的復(fù)雜性。
對(duì)癌癥中微生物組的研究目前還處于早期階段，如果將一種類型的微生物加入到個(gè)體的腸道中或許并不足夠，研究者們或許也會(huì)學(xué)習(xí)如何利用病人特異性的微生物或抗生素組合來(lái)給予病人合適的劑量進(jìn)行治療；2016年2月，一項(xiàng)來(lái)自芬蘭和中國(guó)研究人員的研究結(jié)果表明，一種被稱之為Prohep的益生菌混合物或可降低小鼠機(jī)體腫瘤尺寸高達(dá)40%，而這或許是通過促進(jìn)小鼠腸道中的抗炎性環(huán)境所實(shí)現(xiàn)的。如果這是真的的話，那么對(duì)于人類而言，我們就可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道微生物組成來(lái)改變疾病的進(jìn)程。
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