「醫(yī)生，我這個(gè)病是不是只有做骨髓移植才能好？移植是不是要等很久？有多嚴(yán)重？」
前不久，一位患者在河北省人民醫(yī)院血液科李杰教授的診室里對(duì)他提出了這三個(gè)問題。
作為一名資深的血液科醫(yī)生，李杰教授經(jīng)手過不少惡性血液疾病的患者，類似的問題也被問過多次。但是，他依然有點(diǎn)吃驚，因?yàn)檫@是一位慢性粒細(xì)胞白血?。–ML，簡稱慢粒）患者。
于是李杰教授問起眼前的患者，為什么會(huì)有這樣的認(rèn)識(shí)？
患者表示，對(duì)自己疾病的了解來自一部中國臺(tái)灣地區(qū)的電影——《比悲傷更悲傷的故事》，其中的男主角正是一位罹患慢粒的患者。由于自認(rèn)為所患的是一種「無藥可治」、只能等待骨髓移植的絕癥，最終在「人生的終點(diǎn)」前放棄了自己的女友。
圖源：《比悲傷更悲傷的故事》截圖
所以當(dāng)患者得知自己罹患了與電影男主角一樣的疾病時(shí)，他感到很絕望。但是，李杰教授告訴他，在如今的 TKI 時(shí)代，慢粒已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能被稱為絕癥，他的病情也無需骨髓移植。
其實(shí)，李杰教授遇到認(rèn)為慢粒是「絕癥」的類似患者還有很多。
「是絕癥嗎？」——慢粒的前世今生
小李是一位河北當(dāng)?shù)氐霓r(nóng)民，2012 年時(shí)他剛剛 25 歲，由于出現(xiàn)了頭暈、頭痛、嘔吐，以及低熱、畏寒、咳嗽、咳白痰等一系列癥狀，遂來到河北省人民醫(yī)院血液科李杰教授的門診就診。頭部 CT 顯示顱內(nèi)右額葉高密度灶，同時(shí)血常規(guī)白細(xì)胞高達(dá) 589.68×109/L，血小板也達(dá)到了 104×109/L。而且，在進(jìn)行腹部查體時(shí)，還摸到了一個(gè)巨大的脾……
骨髓穿刺和活檢檢查結(jié)果顯示，他的骨髓中粒系增生極度活躍，原始粒細(xì)胞 3%，以中幼粒、晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞為主。BCR-ABL 基因 FISH 及 PCR 檢測均為陽性。
最終，小李被確診為慢粒（慢性期），中危（Sokal 評(píng)分 1.059 分）。由于疾病帶來的凝血功能異常，小李還存在眼底出血、右額葉血腫、左枕葉出血等并發(fā)癥。
慢粒是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的 15％，全球年發(fā)病率為 1.6/10 萬～2/10 萬 [1]。這是一種獲得性的白血病——外界的放射線、化學(xué)污染或體內(nèi)的易感基因使得骨髓造血干細(xì)胞內(nèi)的第 9 號(hào)和第 22 號(hào)染色體在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生錯(cuò)配易位，兩條染色體交換了一部分的基因，形成了「費(fèi)城染色體」?！纲M(fèi)城染色體」上攜帶的 BCR-ABL 融合基因會(huì)轉(zhuǎn)錄合成具備酪氨酸激酶活性的 BCR-ABL 融合蛋白，激活多條信號(hào)通路，誘發(fā)造血干細(xì)胞的異常增殖并最終導(dǎo)致慢粒。
與西方國家相比，我國慢粒發(fā)病人群更為年輕化。國內(nèi)多個(gè)地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示 ，CML 中位發(fā)病年齡為 45～50 歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為 67 歲 [2]。25 歲即罹患慢粒的小李，正是慢粒年輕化的典型案例。
但是，與其他類型的白血病相比，慢粒又是一個(gè)更加「幸運(yùn)」的疾病——酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物的誕生徹底改變了慢?；颊叩拿\(yùn)，這類藥物能夠通過選擇性地抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制原始細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。20 世紀(jì)初，用于治療慢粒的一代 TKI 藥物伊馬替尼在美國 FDA 獲批上市。伊馬替尼作為一線治療藥物，使慢?；颊叩?10 年生存率達(dá) 85％～90％[3]。TKI 藥物顯著改善了慢?；颊叩募膊☆A(yù)后，因此也成為了靶向藥物治療人類惡性腫瘤的成功典范 [2]。
隨后，在經(jīng)過一系列對(duì)癥支持和降白治療后，2012 年 11 月小李開始服用一代 TKI 藥物伊馬替尼 400 mg qd。
二線用藥——果斷轉(zhuǎn)換，「愈」見希望
服用伊馬替尼 12 個(gè)月后，小李體內(nèi) BCR-ABL 基因的負(fù)荷量依然維持在 10% 左右，這是一個(gè)遠(yuǎn)高于預(yù)期的水平。根據(jù)《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南》（2020 版）中 TKI 治療慢性期慢粒患者治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì) TKI 最佳反應(yīng)的患者在用藥 12 個(gè)月后體內(nèi) BCR-ABL 的負(fù)荷量應(yīng)該不超過 0.1%。因此，10% 屬于治療失敗的情況 [2]。
BCR/ABL 融合基因檢測
在第二代 TKI 藥物誕生以前，醫(yī)生面對(duì)一代 TKI 伊馬替尼耐藥的情況通常會(huì)考慮換用更大劑量的伊馬替尼。高劑量伊馬替尼能夠克服部分標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼療效不佳的問題，但是往往療效短暫。所以，針對(duì)伊馬替尼一線治療耐藥或不耐受的情況，《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南》（2020 版）也提到，與高劑量伊馬替尼相比，更換尼洛替尼等二代 TKI 藥物可獲得更佳的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng) [4]。
也正是以此為依據(jù)，結(jié)合小李的初診預(yù)后分層和個(gè)體情況，李杰教授將他的治療方案換為了第二代 TKI 藥物尼洛替尼 400 mg bid。
在更換二線用藥尼洛替尼 3 個(gè)月后，小李體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷就下降到了 1.3%。參照《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南》（2020 版）中 TKI 治療慢性期慢?；颊咧委煼磻?yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了二線 TKI 治療三個(gè)月 ＜10% 的水平，屬于最佳治療反應(yīng)。
BCR/ABL 融合基因檢測
對(duì)尼洛替尼良好的反應(yīng)結(jié)果，不僅為小李的病情帶來了更進(jìn)一步、更深層次的緩解，也為他更高質(zhì)量的生活追求——持續(xù)無治療緩解（Treatment-Free Remission，TFR）創(chuàng)造了可能性，也是現(xiàn)臨床中常提及的「停藥」。
一線使用尼洛替尼，有望更快遇見 TFR
除了小李這樣，在其他藥物一線治療失敗，換用尼洛替尼后獲得分子學(xué)緩解的患者外，其實(shí)直接一線使用尼洛替尼也成為了國內(nèi)外最新指南推薦的用藥方案，這背后正是得益于它更早、更深誘導(dǎo)分子學(xué)緩解的優(yōu)勢。
28 歲的小田是李杰教授治療的另一位患者，在一次體檢中發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞高達(dá) 226.54×109/L，通過骨穿活檢確診了慢粒（慢性期，Sokal 評(píng)分 0.86，中危）。
當(dāng)時(shí)，小田體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷高達(dá) 92.3%。經(jīng)過降白和對(duì)癥支持治療后，小田即開始口服尼洛替尼 300 mg bid 作為一線用藥方案進(jìn)行治療。
BCR/ABL 融合基因檢測
3 個(gè)月后，小田體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷下降到了 0.14% 以下的水平。此后，通過尼洛替尼的長期使用，小田維持了長期的深度分子學(xué)反應(yīng)（DMR），并在李杰教授的監(jiān)測和隨訪下逐步向著 TFR 的可能性邁進(jìn)。
BCR/ABL 監(jiān)測
此外，2020 年 ELN 指南明確指出低?；蛑形５哪贻p患者，或孕期需求的女性患者，建議優(yōu)先考慮追求 TFR 治療目標(biāo)，并且直接選擇二代 TKI。患者小田首選二代 TKI，更早獲得了分子學(xué)緩解，快速達(dá)到 DMR，成為了有望更早達(dá)到 TFR 的成功范例。
什么樣的患者適合追求 TFR
對(duì)于什么樣的慢粒患者適合追求 TFR，《成人慢性粒細(xì)胞白血病診療規(guī)范（2018 版）》中建議，小于 50 歲的患者因?yàn)樯嫫陂L，考慮到終生服藥帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、低級(jí)別副反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，TFR 成為這部分患者治療的首選目標(biāo)。2020 年美國安德森癌癥中心（MDACC）《2020 CML 診斷、治療與監(jiān)測更新》中也明確提到對(duì)于年齡 ≤50 歲的年輕患者預(yù)期還有 ≥30 年的壽命，這部分患者建議追求 TFR。2020 年 ELN 指南提到對(duì)于年輕的低?；蛑形；颊?，還有孕期需求的女性患者建議追求 TFR。因此，最近的國內(nèi)外指南均提到對(duì)于年輕患者建議考慮追求 TFR。
追求 TFR——與分子學(xué)反應(yīng)深度相關(guān)
目前越來越多的臨床研究表明，TKI 治療獲得持續(xù) DMR 超過 2 年的患者，部分能夠獲得長期的 TFR。TKI 治療獲得 DMR 2 年以上的患者，停藥后維持分子學(xué)反應(yīng)的比例為 40％ ~ 60％[4]。
全球多項(xiàng)臨床試驗(yàn)
慢?；颊吣芊裢ㄟ^治療成功達(dá)到 TFR 的停藥標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵在于持續(xù)維持 DMR 即 MR4 或 4.5 或 5 至少 2 年以上 [2]。
分子學(xué)反應(yīng)定義
BCR-ABL IS：國際標(biāo)準(zhǔn)化 BCR-ABL
分子學(xué)反應(yīng)是評(píng)估慢粒治療反應(yīng)最重要的參考指標(biāo)之一。2005 年 10 月，在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）召開的國際 CML 共識(shí)會(huì)議上專家們提出了分子檢測國際標(biāo)準(zhǔn)（International Scale，IS）的建議，即通過轉(zhuǎn)換系數(shù)（CF），將各實(shí)驗(yàn)室的 BCR-ABL 檢測值均轉(zhuǎn)換為國際標(biāo)準(zhǔn)值（BCR-ABLIS）。IS 將 BCR-ABL 100% 設(shè)為標(biāo)準(zhǔn)化基線，通過定量 PCR 檢測患者體內(nèi)的 BCR-ABL 基因負(fù)荷，如果治療后患者體內(nèi)的 BCR-ABL 水平下降 3 個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)（即減少至基線水平的千分之一，0.1%，國際標(biāo)準(zhǔn)），即為達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR 或稱 MR3.0）。除了 MMR 或 MR3.0 外，還有 MR4.0、MR4.5、MR5.0 等更高的分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。
隨著第二代 TKI 藥物的上市，獲得更高程度的分子學(xué)反應(yīng)也成為可能。達(dá)到 MR4.5 或更高標(biāo)準(zhǔn)，讓患者有觸及 TFR 的關(guān)鍵。
分子學(xué)反應(yīng)關(guān)鍵里程碑
CMR：完全分子學(xué)反應(yīng)；IFN：干擾素；IS：國際標(biāo)準(zhǔn)。
尼洛替尼的最新循證為追求 TFR 的患者提供更多信心
尼洛替尼讓更多患者更快獲得更深程度的 MR，無進(jìn)展生存（PFS）率更高，更少發(fā)生疾病進(jìn)展。ENESTnd 長期隊(duì)列研究顯示 [4,5]，尼洛替尼組患者較伊馬替尼組具有更高的 5 年累積 MR4.5 率，且尼洛替尼組患者進(jìn)展成為加速/急變期（AP / BC）的比例低于伊馬替尼組。
ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年隨訪證明一線藥物 NIL 的長期安全性和有效性
ENESTnd 研究 CML-CP 患者的 10 年隨訪證明一線藥物 NIL 的長期安全性和有效性——根據(jù)治療時(shí)間分組的總體結(jié)果
EFS，無事件生存。
a 時(shí)間間隔基于每個(gè)病人的治療暴露情況。b 基于安全性組計(jì)算 （NIL300，N-279；NIL400，N=277；IMA，N=280）
ENEST freedom 研究 [6] 評(píng)估了尼洛替尼一線治療對(duì)達(dá)到 MR4.5 CML-CP 老年患者（≥65 歲）停藥的療效和安全性。5 年隨訪結(jié)果表明，對(duì)于早期使用尼洛替尼治療的老年 CML-CP 患者，TFR 是一個(gè)可行的管理選擇。
ENEST freedom 研究 無治療生存評(píng)估（Kaplan–Meier 曲線）
ENESTop 研究 [7] 評(píng)估了 CML-CP 患者停用二線尼洛替尼治療后的 TFR 情況。研究結(jié)果證實(shí)了二線尼洛替尼治療后 TFR 長期的持久性和安全性，未發(fā)生疾病進(jìn)展或 CML 相關(guān)死亡，肌肉骨骼疼痛AE是短暫的。
ENESTop研究 隨著時(shí)間的推移患者TFR率的變化
定期規(guī)范化監(jiān)測為追求 TFR 患者保駕護(hù)航
在慢?；颊叩闹委熤?，全程的分子學(xué)監(jiān)測也至關(guān)重要。2020 年 ELN 指南指出，按照 IS 標(biāo)準(zhǔn)，在 3、6 和 12 個(gè)月時(shí)監(jiān)測 BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平，明確提出 3 月的最佳分子學(xué)反應(yīng)為 BCR-ABL1 IS ≤ 10％，若 > 10% 建議后續(xù) 4 月、5 月、6 月每月監(jiān)測一次，持續(xù) > 10% 表明治療失??；6 月的最佳分子學(xué)反應(yīng) BCR-ABL1 IS ≤ 1％；12 月的最佳分子學(xué)反應(yīng) BCR-ABL1 IS ≤0.1％。12 個(gè)月以上建議每 3 個(gè)月監(jiān)測一次。根據(jù) BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄水平評(píng)估患者達(dá)到最佳反應(yīng)、警告反應(yīng)還是治療失敗，決定繼續(xù)當(dāng)前治療（若最佳反應(yīng)），還是改變治療方案（若失敗或耐藥），或根據(jù)患者的特征、合并癥和耐受性做決定。改變治療方案時(shí)建議進(jìn)行 BCR-ABL1 激酶結(jié)構(gòu)域（KD）突變的檢測，根據(jù)突變類型，選擇二線藥物治療。
NCCN 2021 指南中對(duì)于滿足 DMR ≥ 2 年，可以觸及 TFR 的患者。停藥后，前半年建議每月監(jiān)測一次，對(duì)后半年每 2 月監(jiān)測一次；隨后按每 3 個(gè)月監(jiān)測一次。若患者失去 MMR，應(yīng)該立刻重啟治療直至再次停藥標(biāo)準(zhǔn)。
小結(jié)
過去 20 年中，隨著 TKI 的廣泛使用，慢粒開啟了靶向治療時(shí)代，由不治之癥轉(zhuǎn)變成慢性病，進(jìn)入了慢病管理模式。近年來，CML 患者越來越重視生活質(zhì)量，避免長期器官毒性，期望盡可能實(shí)現(xiàn) TFR。隨著國家醫(yī)保政策的普及、二代 TKI 藥物的可及性提高、監(jiān)測技術(shù)的進(jìn)步，以及醫(yī)生與患者對(duì)慢粒認(rèn)知大大提升等，TFR 治療目標(biāo)從臨床研究走入臨床實(shí)踐，讓患者真正觸手可及。
近兩年的國內(nèi)外指南明確指出，慢?；颊吣芊裢ㄟ^治療成功達(dá)到 TFR，除了 2 年以上 DMR 是關(guān)鍵門檻外，全程的規(guī)范化分子學(xué)監(jiān)測也是必不可少的重要措施。
對(duì)追求 TFR 的 CML 患者而言，在現(xiàn)有的眾多 TKI 中，選擇有更早、更深優(yōu)勢的二代 TKI 藥物尼洛替尼是最佳的選擇。因?yàn)槟崧逄婺嵊?2017 年獲得了停藥適應(yīng)癥，并且 2020 年 ASH 會(huì)議上發(fā)布了 5 年一線停藥與二線停藥循證證據(jù)，這也將為追求 TFR 的患者帶來更多的信心。未來希望更多的 CML 患者能夠成功實(shí)現(xiàn) TFR，可以更自信地談?wù)?CML 的可治愈性。
聽聽專家說
羅建民
河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液科 主任醫(yī)師
一句話亮點(diǎn)：對(duì)于年輕患者以及中高危患者，一線使用二代 TKI 治療獲益大。
在追求長期生存的前提下，TFR 即功能性治愈也是我們追求的目標(biāo)之一。目前國內(nèi)外指南都推薦二代 TKI 作為一線治療選擇。
二代 TKI 藥物可以使患者達(dá)到更快、更深層次的分子生物學(xué)緩解，達(dá)到 TFR 的比例明顯提高。特別是年輕患者以及中高危患者，一線選擇二代 TKI 從中獲益會(huì)更大。
郝洪嶺
河北省人民醫(yī)院 血液科 主任醫(yī)師
一句話亮點(diǎn)：二代 TKI 一線治療可減少疾病進(jìn)展，使患者獲得更快、更深的分子學(xué)反應(yīng)。
2020 年國內(nèi)外指南提出，慢粒治療目標(biāo)是達(dá)到 TFR,也就是說可以成功停藥。成功停藥的前提是，患者 BCR-ABL 轉(zhuǎn)錄水平在 MR4.0 以下且至少持續(xù) 2 年以上。研究顯示，約有 50% 的患者可以成功停藥。
對(duì)于年輕、無心腦血管等基礎(chǔ)疾病、身體情況較好的慢?；颊?，無論 Sakol 評(píng)分是低危還是中高危，一線治療推薦優(yōu)選二代 TKI。這兩例都是年輕患者，評(píng)分為中危，雖然采用二代 TKI 的起始時(shí)機(jī)不同，但最終都達(dá)到了基因水平陰性，體現(xiàn)了尼洛替尼可以使患者更快、更深達(dá)到治療目標(biāo)的特點(diǎn)。
作者介紹
李杰
河北省人民醫(yī)院 血液科 副主任醫(yī)師
· 河北省人民醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師，副教授， 醫(yī)學(xué)博?，碩??導(dǎo)師
· 意?利安科納聯(lián)合?學(xué)醫(yī)院訪問學(xué)者。河北省「三三三?才」第三層次?才
· 現(xiàn)任中國抗癌協(xié)會(huì)?液腫瘤專委會(huì)?年委員 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)?液病康復(fù)專委會(huì)?年委員 河北省藥學(xué)會(huì)?液藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員（兼秘書）
· 中國醫(yī)藥教育血液專委會(huì)青年委員
· 河北省?年醫(yī)學(xué)會(huì)?液病專業(yè)委員會(huì)常委 河北省腫瘤防治聯(lián)合會(huì)?液學(xué)分會(huì)委員等
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MCC 號(hào) TAS21031181 有效期 2022-03-10，資料過期，視同作廢。
責(zé)編：馬騰、Ivan
文中圖片來源：李杰教授
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