【藥品名稱】
通用名：替勃龍片
英文名：Tibolone Tablets
商品名：利維愛
【成份】
替勃龍
本品主要成分為7-甲基異炔諾酮
【適應(yīng)癥】
治療婦女自然絕經(jīng)和手術(shù)絕經(jīng)所引起的低雌激素癥狀。對于所有患者，應(yīng)根據(jù)對患者的總體風(fēng)險評估情況決定是否處方本品治療，對于60歲以上的病人，尚應(yīng)考慮腦卒中的風(fēng)險（見不良反應(yīng)和注意事項）。
【用法用量】
一次一片，一日1次，老年人不必調(diào)整劑量，應(yīng)用水或其它飲料沖服。最好每天在同一時間服用。
服用替勃龍開始或維持治療絕經(jīng)癥狀，應(yīng)使用最小劑量持續(xù)最短時間。
服用替勃龍治療不應(yīng)加用孕激素。
起始治療自然絕經(jīng)的婦女應(yīng)在末次月經(jīng)至少12個月后開始服用替勃龍治療。如為手術(shù)絕經(jīng)，可以立即開始服用替勃龍治療。
在繼續(xù)或停用HRT（激素替代治療）期間，出現(xiàn)任何不明原因的不規(guī)則陰道出血均應(yīng)查明原因，排除惡性腫瘤后，再開始服用替勃龍治療（見禁忌）。
從HRT制劑序貫聯(lián)合治療或連續(xù)聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換
如果從序貫聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為替勃龍治療，應(yīng)從完成先前治療方案后一天開始治療。如果從連續(xù)聯(lián)合HRT制劑轉(zhuǎn)換，則隨時可開始服用替勃龍治療。
漏服如果未超過12小時，應(yīng)盡快補服漏服劑量；如已超過12小時，則忽略漏服劑量，正常服用下一劑量。漏服會使出血和點滴出血的可能性升高。
【不良反應(yīng)】
該部分內(nèi)容囊括了21項安慰劑空白對照研究（包括LIFT研究）中所記錄的不良反應(yīng)，在這些研究中有4079名女性受試者接受了治療劑量的替勃龍（1.25mg或2.5mg）治療，3476名女性受試者接受了安慰劑的治療。這些研究的治療期在2個月～4.5年不等。表1列出替勃龍治療組與安慰劑對照組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異的不良反應(yīng)。
表1 替勃龍的不良反應(yīng)
主要是良性變化。與使用安慰劑治療比較，使用替勃龍治療后的子宮頸病理學(xué)（宮頸癌）的發(fā)生率并沒有升高。
在上市使用的過程中，發(fā)現(xiàn)的其它不良反應(yīng)包括:頭暈、皮疹、搔癢、脂溢性皮炎、頭痛、偏頭疼、視覺障礙（包括視力模糊）、胃腸道不適、抑郁、水腫、對肌肉骨骼的副作用如關(guān)節(jié)痛或肌痛，以及肝功能參數(shù)的變化。
乳腺癌
據(jù)MWS（Million Women Study）報道，與從未使用者比較，使用不同類型的雌激素* 孕激素進行激素聯(lián)合治療與乳腺癌高風(fēng)險相關(guān)（RR=2.00，95%CI:1.88～2.12），且高于單獨使用雌激素治療的風(fēng)險（RR=1.30，95%CI:1.21～1.40），或高于使用替勃龍2.5mg治療的風(fēng)險（RR=1.45，95%CI:1.25～1.68）。
根據(jù)發(fā)達國家已知的乳腺癌平均發(fā)生率，MWS得出以下結(jié)論:
年齡在50～64周歲之間沒有使用過HRT或替勃龍的婦女中估計每1000人約有32人患有乳腺癌。
在1000名正在使用或近期使用過HRT的患者中，視療程不同，乳腺癌病例數(shù)增加的情況是：
在單獨用雌激素進行替代治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數(shù)增加了0～3例（最佳估計為1.5例）；療程為10年時，乳腺癌病例數(shù)增加了3～7例（最佳估計為5例）。
在雌激素和孕激素合并HRT治療的患者中，療程為5年時，乳腺癌病例數(shù)增加了5～7例（最佳估計為6例）；療程為10年時，乳腺癌病例數(shù)增加了18～20例（最佳估計為19例）。
使用替勃龍的患者乳腺癌病例的增加數(shù)與單獨使用雌激素相當(dāng)。
子宮內(nèi)膜癌
一項隨機安慰劑空白對照臨床試驗中，入組的患者是在基線水平上未被篩查有子宮內(nèi)膜異常的女性（這反映了臨床治療的真實情況），以研究其患子宮內(nèi)膜癌的最高風(fēng)險率（LIFT研究，平均年齡68周歲）。在該項研究中，在經(jīng)過2.9年之后，安慰劑組（n=1733）中沒有被診斷為子宮內(nèi)膜癌的病例，而在替勃龍治療組（n=1746）中有4例被診斷為子宮內(nèi)膜癌。這與之前研究的結(jié)論相符，即，每1000名使用替勃龍治療1年的婦女中，子宮內(nèi)膜癌的患者增加0.8例。
腦卒中
一項為期2.9年的隨機對照研究的結(jié)果為:與安慰劑比較，在使用1.25mg替勃龍進行治療的婦女（平均年齡68歲）中，腦卒中的危險增加了2.2倍，分別為28/2249（替勃龍組）和13/2257（安慰劑）。發(fā)生的腦卒中中絕大多數(shù)（80%）是局部缺血造成的。
腦卒中的基線水平的危險率與年齡密切相關(guān)。因此，以5年為一周期，對基線水平的發(fā)生率進行評估如下:每1000名年齡在50～59周歲的婦女中是3名，而每1000名年齡在60～69周歲的婦女中是11名。
對于使用替勃龍治療5年的婦女來說，預(yù)計每1000名年齡在50～59周歲的婦女中增加的病例數(shù)量約為4例，而每1000名年齡在60～69周歲的婦女中增加的病例數(shù)量約為13名。
在與雌激素和孕激素有關(guān)的治療中，關(guān)于其他不良反應(yīng)已見報道:
良性和惡性的雌激素依賴性腫瘤，例如:子宮內(nèi)膜癌。
靜脈血栓栓塞，例如:在HRT使用者中出現(xiàn)下肢深靜脈血栓或盆腔靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率大于未使用HRT人群。
心肌梗死。
膽囊疾病。
皮膚和皮下異常:黃褐斑、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、血管性紫癜。
可能的癡呆。
【禁忌】
懷孕期和哺乳期婦女禁用。
原已確診乳腺癌或懷疑乳腺癌-一項空白對照臨床研究報道替勃龍增加了乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
已確診或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌）。
不明原因的陰道出血。
未治療的子宮內(nèi)膜增生。
先天的或新近的靜脈血栓（深靜脈血栓、肺栓塞）。
活動的或近期的動脈血栓性疾?。ㄈ缧慕g痛、心肌梗死、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA））。
急性肝臟疾病，或有肝臟疾病史，肝功能實驗室檢查未恢復(fù)正常者。
已知對替勃龍或片劑中其它成份過敏者。
卟啉癥。
【注意事項】
只有在絕經(jīng)后癥狀嚴重影響生活質(zhì)量時才開始使用替勃龍治療。并且至少應(yīng)每年評價風(fēng)險和利益，只要利益大于風(fēng)險就應(yīng)堅持治療。
仔細評估每位婦女患腦卒中或乳腺癌、以及患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)每位婦女個體風(fēng)險因素、癌癥和腦卒中的疾病特點、頻次，結(jié)合其對治療的反應(yīng)性、發(fā)病率和死亡率進行評價。
醫(yī)學(xué)檢查/隨訪
在開始或重新開始激素替代治療時，應(yīng)詢問個人和家族病史，并根據(jù)使用禁忌和注意事項進行體檢（包括盆腔和乳房）。治療期間，依每個婦女情況推薦不同頻率和類型的定期檢查，并告知服用者，如乳房有何變化，應(yīng)向醫(yī)生或護士報告。應(yīng)根據(jù)目前被認可的臨床篩查指南下進行檢查（包括乳房造影），并可依個體的臨床需要調(diào)整。
需監(jiān)護的情況
如果有以下情況發(fā)生，或以前已發(fā)生，和/或在懷孕或既往激素治療期間加重，應(yīng)密切監(jiān)護患者。并應(yīng)考慮在替勃龍治療期間，這些情況可能再次發(fā)生或加重。
平滑肌瘤（子宮纖維瘤）或子宮內(nèi)膜異位癥。
有血栓栓塞性紊亂的病史或風(fēng)險因素。
雌激素依賴性腫瘤的風(fēng)險因素，如一級親屬患有乳腺癌。
高血壓。
肝臟疾患（如肝腺瘤）。
伴或不伴有血管并發(fā)癥的糖尿病。
膽石病。
偏頭痛或（嚴重）頭痛。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
子宮內(nèi)膜增生病史。
癲癇癥。
哮喘。
耳硬化癥。
立即停止治療的情況
發(fā)現(xiàn)禁忌癥和出現(xiàn)以下情形應(yīng)停止治療：
黃疸或肝功能衰退。
血壓顯著升高。
偏頭痛開始發(fā)作。
子宮內(nèi)膜癌
雖然現(xiàn)有的隨機對照試驗的結(jié)果存在矛盾，但是，有一些觀察性研究報道，正常的臨床治療中服用替勃龍的女性患者，被診斷患有子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險在增加。在這些研究中，隨著治療周期的延長風(fēng)險隨著增加。陰道超聲檢查顯示替勃龍可致子宮內(nèi)膜的厚度增加。
在替勃龍治療的最初幾個月可能出現(xiàn)突破性出血和點滴出血。如果治療6個月后或更長時間開始出現(xiàn)突破性出血或點滴出血，或治療停止后仍繼續(xù)出血，應(yīng)向醫(yī)生報告，建議做婦科檢查，包括子宮內(nèi)膜活組織檢查以排除子宮內(nèi)膜癌變。
乳腺癌
靜脈血栓栓塞
雌激素或雌激素-孕激素聯(lián)合的激素替代治療與相對較高的靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生率有關(guān)，如深靜脈血栓或肺栓塞。一項隨機對照試驗和流行病學(xué)研究表明，使用激素替代治療者與不使用者相比，風(fēng)險性高2～3倍。在5年期間，不使用激素替代治療的年齡為50～59歲的婦女發(fā)生VTE的例數(shù)約為3/1000，年齡為60～69歲的婦女發(fā)生VTE的例數(shù)為8/1000；據(jù)估計，健康婦女進行激素替代治療5年，年齡為50～59歲組發(fā)生VTE的例數(shù)增加2～6/1000（最佳估計是4/1000），年齡為60～69歲組發(fā)生VTE的例數(shù)增加5～15/1000（最佳估計是9/1000）。此事件更多發(fā)生在激素替代治療的第一年。替勃龍是否有同樣水平的風(fēng)險性尚不明確。
發(fā)生VTE的一般危險因素包括個人史或家族史、重度肥胖（BMI＞30kg/m2）和系統(tǒng)紅斑狼瘡（SLE）。尚無靜脈曲張對VTE的可能影響的有關(guān)評價。
有VTE病史或有已知血栓形成傾向的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險性升高；激素替代治療可能增加這種風(fēng)險性。有個人或家族血栓栓塞病史或習(xí)慣性流產(chǎn)的患者應(yīng)進行檢查，以排除有血栓形成傾向的易患病體質(zhì)。除非完成了對血栓形成傾向的因素的全面評估，或開始了抗凝劑治療，這些患者應(yīng)被視為HRT禁用者。已使用抗凝劑治療的婦女需要仔細評價使用激素替代治療的利益/風(fēng)險關(guān)系。
長期制動、嚴重外傷或大型的外科手術(shù)都會使發(fā)生VTE的風(fēng)險性暫時升高。應(yīng)仔細觀察所有手術(shù)后患者并給予預(yù)防性措施以防止術(shù)后VTE 。非急需施行的手術(shù)，尤其腹部手術(shù)或下肢外科手術(shù)后需長期靜臥，如可能應(yīng)考慮提前停止激素替代治療4～6周，直到患者能完全活動時再重新開始激素替代治療。
如果開始治療后發(fā)生VTE，應(yīng)停藥。并應(yīng)告知患者若其意識到潛在的血栓栓塞癥狀（如腿部疼痛的腫塊、突發(fā)胸痛、呼吸困難），應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系。
冠心病
已有的隨機對照試驗不支持連續(xù)使用結(jié)合型雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA）治療對心血管有益處的觀點。兩項大型的臨床試驗（WHI和HERS（如心臟和雌激素/孕激素替代研究））表明，心血管發(fā)病率在開始治療的第一年風(fēng)險性可能升高，對心血管整體無益處。來自于其它激素替代治療產(chǎn)品對心血管發(fā)病率和死亡率影響觀察的隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)有限。因此，這些研究結(jié)果是否也可延伸到其它激素替代治療產(chǎn)品尚不確定。
腦卒中
替勃龍治療的第一年開始，缺血性中風(fēng)的風(fēng)險增加了，因為腦卒中的基線風(fēng)險具有很強的年齡依賴性，所以替勃龍對于較為年長的患者影響更大。
卵巢癌
一些流行病學(xué)研究顯示，切除子宮婦女長期（至少5～10年）使用只含雌激素的HRT產(chǎn)品，患卵巢癌的風(fēng)險性升高。長期使用聯(lián)合HRT產(chǎn)品與只含雌激素產(chǎn)品是否有不同的風(fēng)險性也不確定。
其它情況
罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥的患者，乳糖酶缺乏的拉普人或葡萄糖-乳糖吸收障礙的患者均不能服用該藥品。
替勃龍不能用于避孕。
采用替勃龍治療使高密度脂蛋白膽固醇呈明顯的劑量依賴性降低（治療2年后，服用1.25mg劑量的降低16.7%，服用2.5mg劑量的降低21.8%）。甘油三酯和脂蛋白總量同時也降低?？偰懝檀己蚔LDL-C濃度的降低不呈現(xiàn)劑量依賴性。LDL-C的濃度沒有變化。
這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。
雌激素可能導(dǎo)致水潴留，因此有心臟或腎功能不全的患者應(yīng)仔細觀察。
有高甘油三酯血癥的婦女在用雌激素替代或HRT期間，應(yīng)密切隨訪，因為已有少數(shù)患者使用雌激素治療后血漿甘油三酯大幅升高導(dǎo)致胰腺炎的報道。
雌激素增加甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG），導(dǎo)致循環(huán)總甲狀腺激素增加，可通過蛋白結(jié)合碘（PBI），T4水平（色譜或放射免疫法）或T3水平（放射免疫法）進行測定。T3的樹脂攝取率下降，反映TBG的升高。游離的T3和T4濃度不變。血清中其他結(jié)合蛋白可能升高，即糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（CBG），性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），兩種蛋白分別導(dǎo)致循環(huán)類固醇和性類固醇增加。游離或具有生物活性的激素濃度不變。其他血漿蛋白可能增加（血管緊張素原/腎素底物，a1-抗胰蛋白酶，銅藍蛋白）。
對認知功能的改善沒有結(jié)論性證據(jù)。WHI試驗的一些證據(jù)表明，65歲以上開始持續(xù)聯(lián)合使用結(jié)合型雌激素和MPA的女性患癡呆癥的風(fēng)險增加。這一發(fā)現(xiàn)是否適用于年紀較輕的絕經(jīng)婦女尚未知。其他HRT產(chǎn)品是否有這種風(fēng)險也尚未知。
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