進一步推進我國早孕期產前篩查與產前診斷的臨床應用
孫瑜 楊慧霞
北京大學第一醫(yī)院婦產科
隨著二胎政策的放開，高齡孕婦增加，發(fā)生胎兒出生缺陷的高危人群隨之增加，因此如何進一步降低出生缺陷，是目前生殖健康界討論的熱點議題之一。產前篩查和產前診斷是減少出生缺陷的重要舉措。產前篩查是指通過簡便、經(jīng)濟和較少創(chuàng)傷的檢測方法，篩選出孕有某些先天性疾病和/或遺傳性疾病胎兒的高風險孕婦，以便進一步進行產前診斷。產前診斷是指通過細胞遺傳學、分子遺傳學、生物化學等手段在產前對胎兒做出先天性疾病和/或遺傳性疾病的診斷。通過產前篩查與診斷，盡早發(fā)現(xiàn)胎兒嚴重畸形，進而根據(jù)情況選擇是否終止妊娠以盡量減少對孕婦身體及心理的創(chuàng)傷。目前，我國臨床通常采用2010年頒布的衛(wèi)生行業(yè)標準進行中孕期篩查與診斷。而近年來，隨著生物化學技術、分子遺傳學技術及超聲等影像學的發(fā)展，使得早孕期產前篩查和產前診斷成為可能。
20世紀70年代，篩查胎兒非整倍體異常主要依據(jù)孕婦年齡；80年代重視中孕期孕婦血清生化指標（如甲胎蛋白、游離β-人絨毛膜促性腺激素和游離雌三醇等）以及超聲軟指標的篩查意義；20世紀90年代發(fā)現(xiàn)，早孕期聯(lián)合母親年齡、胎兒頸項透明層（nuchal translucency，NT）厚度以及母體血清β-人絨毛膜促性腺激素和妊娠相關血漿蛋白A可以檢出大多數(shù)胎兒非整倍體畸形。2000年以來，更多的早孕期超聲軟指標如鼻骨異常等可以增加胎兒非整倍體檢出率，降低篩查假陽性率。2010年以來，母血中胎兒游離DNA檢測技術在胎兒非整倍體篩查領域開始應用，目前已經(jīng)成為國內臨床可提供的篩查方法之一。
母親年齡作為高危因素，將預產期時滿35歲定為界值，設定篩查假陽性率5%時，單純依據(jù)母親年齡因素胎兒21-三體檢出率為30%。最早的孕婦血清學篩查是利用中孕期甲胎蛋白和游離β-人絨毛膜促性腺激素，發(fā)現(xiàn)與單獨母親年齡因素相比，檢出率從30%提高到60%~65%；如果再加上游離雌三醇（三聯(lián)），檢出率可提高到65%~70%；再加上抑制素A（四聯(lián)），檢出率提高到70%~75%[1-3]。
其后發(fā)現(xiàn)早孕期21-三體胎兒母親血清游離β-人絨毛膜促性腺激素比胎兒整倍體時高2倍，妊娠相關血漿蛋白A則下降一半，這是早孕期血清生化檢測的基礎。胎兒NT測量不僅可以有效并早期篩查胎兒21-三體及其他非整倍體，而且NT增厚與胎兒心臟畸形以及許多其他胎兒畸形及遺傳綜合征相關[4]。由于胎兒NT與母體血清學篩查指標之間無相關性，因此聯(lián)合應用可以提供更為有效的篩查。設定假陽性率5%的情況下，早孕期（孕11~13周+6）聯(lián)合篩查對21-三體的檢出率可高達90%[5]。其他的早孕期超聲軟指標還有鼻骨缺失、靜脈導管a波反向、三尖瓣反流等，將這些軟指標納入早孕期聯(lián)合篩查，可將21-三體的檢出率提高至96%，假陽性率降低至2.5%[6-7]。因此，2013年國際產前診斷協(xié)會明確推薦，有條件的醫(yī)療機構盡量開展早孕期胎兒非整倍體聯(lián)合篩查。我國目前許多醫(yī)療機構尚未規(guī)范開展早孕期聯(lián)合篩查，值得關注。
無創(chuàng)產前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）技術通過檢測孕母血中游離胎兒DNA進行胎兒非整倍體篩查，準確度高，降低了血清學篩查的假陽性率，減少了由于侵入性產前診斷操作帶來的手術風險，因此受到臨床工作者的廣泛關注。游離胎兒DNA自孕6周即可以在母血中檢測到，隨孕周增加而穩(wěn)定存在，因此目前推薦在孕12周后即可進行該項檢測。雖然目前NIPT對于21-三體檢出率最高可達99%，針對其他染色體異常的檢測準確率相對較低，但這項技術仍有很大的發(fā)展空間[8]。NIPT的應用范圍已開始向檢測染色體微小異常拓展，例如本期鄭州大學第一附屬醫(yī)院報道的《無創(chuàng)產前檢測陽性的新發(fā)9p三體胎兒一例》[9]以及以往Ma等[10]報道的相關病例。但無論是從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度，還是從早孕期聯(lián)合篩查對于其他胎兒異常的篩查價值考慮，NIPT目前尚不可能取代早孕期聯(lián)合篩查。
隨著雙胎妊娠的增加，其產前篩查越發(fā)受到關注。雙胎篩查風險度計算并不能簡單理解為2個胎兒的疊加，其血清學指標的濃度與絨毛膜性有關。雙絨毛膜性雙胎孕11~13周母血中游離β-人絨毛膜促性腺激素和妊娠相關血漿蛋白A約是單胎妊娠的2倍，而單絨毛膜性雙胎母血中游離β-人絨毛膜促性腺激素和妊娠相關血漿蛋白A的水平比雙絨毛膜性雙胎明顯偏低[11]。雙絨毛膜性雙胎可通過血清學指標聯(lián)合母親年齡和NT計算每個胎兒21-三體的發(fā)生風險，檢出率和假陽性率與單胎妊娠相似。而單絨毛膜性雙胎NT篩查的假陽性率高于雙絨毛膜性雙胎，增厚的NT可能是雙胎輸血綜合征的早期表現(xiàn)，也可能是染色體異常的指標[12]。由于雙胎妊娠在早孕期篩查出其中一胎異常者可以進行選擇性減胎術，因此NT具有重要的鑒別價值，還有其他的超聲指標（如鼻骨缺失等）也可以幫助鑒別出異常胎兒。目前推薦的雙胎妊娠染色體非整倍體篩查方案為早孕期聯(lián)合篩查，即血清學篩查（游離β-人絨毛膜促性腺激素和妊娠相關血漿蛋白A）、超聲NT加孕婦年齡，該方案的假陽性率為5%~7%，對雙胎21-三體的檢出率為70%~90%。如果沒有開展早孕期血清學篩查，可以聯(lián)合NT及孕婦年齡進行產前篩查。不推薦對雙胎妊娠進行中孕期血清學篩查[13]。目前，NIPT在雙胎妊娠產前篩查領域的應用尚需進一步研究。
超聲在胎兒畸形篩查中具有非常重要的作用。常規(guī)超聲篩查作為產前保健的重要內容，多數(shù)醫(yī)療機構是在中孕期進行。孕18~24周以排查胎兒畸形為目的的胎兒系統(tǒng)超聲篩查已經(jīng)在我國形成較統(tǒng)一的模式，但早孕期的超聲篩查在我國尚未廣泛開展。2013年國際婦產科超聲協(xié)會推薦，有條件的醫(yī)療單位可在孕11~13周+6進行早孕期胎兒超聲結構篩查，并制定了早孕期胎兒超聲檢查指南[14]。
從胎兒發(fā)育學看，胎兒器官形成過程在孕10周時已基本完成，以后的發(fā)育重點在于胎兒器官生長及成熟，因此孕11周后進行胎兒基本結構的篩查是可行的。但既往由于影像學技術的限制，無法辨別早孕期胎兒的結構。近十幾年超聲技術快速發(fā)展，包括高頻經(jīng)陰道探頭清晰度的提高，使得早孕期進行胎兒發(fā)育的評估成為可能。經(jīng)腹部超聲與經(jīng)陰道超聲聯(lián)合應用可提高檢出率，經(jīng)腹部超聲檢查胎兒結構的獲取率為64%，聯(lián)合經(jīng)陰道超聲檢查可提高到82%[15]。
早孕期超聲檢查的目的除確定胎兒活力、核對孕齡、確定胎兒數(shù)目、多胎妊娠確定絨毛膜性、識別顯而易見的胎兒畸形外，還可進行NT測量及其他軟指標篩查。早孕期超聲篩查的標準平面與中孕期相同，包括頭部、頸部、面部、脊柱、胸部、心臟、腹部、腹壁、肢體、胎盤和臍帶，可以檢出嚴重胎兒發(fā)育異常，如單腔心、左心室發(fā)育不良、開放性脊柱裂、露腦畸形、無腦兒、腦積水、無葉全前腦、嚴重唇腭裂、臍膨出、腹裂、巨膀胱、頸部淋巴水囊瘤及肢體缺如等。2012年我國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的中國出生缺陷防治報告指出，先天性心臟病、唇腭裂及神經(jīng)系統(tǒng)異常為我國主要的出生缺陷，早孕期超聲篩查可以將這些主要出生缺陷的診斷及后續(xù)處理的時間明顯提前。然而，早孕期超聲檢查胎兒異常的檢出率受到多種因素影響，報道從31%~64%不等[16-17]。由于胎兒較小，對超聲儀器、超聲醫(yī)師及產前咨詢醫(yī)師都提出了較高的要求。需要對超聲醫(yī)師進行正規(guī)培訓和考核，對超聲平面的選擇、胎兒的位置、圖像的放大，都有統(tǒng)一的標準化要求，還需要定期對超聲圖像質量進行控制和檢查。本期中鄭明明等[18]對如何提高早孕期胎兒異常檢出率進行了總結。但我國各地醫(yī)療資源和醫(yī)療水平發(fā)展不平衡，因此早孕期超聲篩查需要逐步推廣。
遺傳性疾病包括遺傳代謝病及基因病。本期中報道的脆性X綜合征、神經(jīng)纖維瘤病及巨腦性腦白質病等均屬于單基因遺傳病。遺傳性疾病常有家族史，曾生育過單基因遺傳病患兒者，孕前遺傳咨詢與早期產前診斷尤為重要。對于先證者及其父母，應在再次妊娠前明確診斷，確定先證者為遺傳所致或新發(fā)基因突變，父母有致病基因攜帶時，應評估再妊娠的疾病再發(fā)風險。在早孕期通過絨毛活檢術盡早地檢測胎兒基因組DNA是否具有與先證者相同的突變類型，可對基因診斷明確的家庭提供準確的遺傳咨詢[19]。對于有家族遺傳傾向，有生育患兒風險的女性攜帶者也應做好遺傳咨詢工作，孕期及時行有創(chuàng)性產前診斷，避免患兒出生。
目前早孕期的主要產前診斷方法是絨毛活檢術。當篩查出高危人群后，可在早孕期進行絨毛活檢術對胎兒進行疾病篩查診斷。亦有研究嘗試在早孕期進行羊膜腔穿刺術，但隨機對照試驗顯示孕11~12周+6的羊膜腔穿刺術與孕15~16周+6比較，流產（7.6%與5.9%）、胎兒畸形（1.3%與0.1%）及術后羊水滲漏發(fā)生率均明顯增加（3.5%與1.7%）[20]。因此，不建議早孕期進行羊膜腔穿刺術，而至少應在孕15周以后進行。2016年國際婦產科超聲協(xié)會發(fā)布的侵入性產前診斷指南對于絨毛活檢術操作技術流程進行了詳細的規(guī)定[21]。
丹麥一項持續(xù)11年的研究顯示，絨毛活檢術導致的流產率與羊膜腔穿刺術一致[22]。2016年總結的觀察性研究發(fā)現(xiàn)絨毛活檢術導致的流產率為0.2%~2%，羊膜腔穿刺術的流產率為0.1%~1%[23]。流產風險的增加與反復穿刺及孕周＜10周有關；此外，孕10周前穿刺可導致胎兒肢體缺如和頜骨畸形發(fā)生率增加[24]。目前尚缺乏足夠證據(jù)說明絨毛活檢術與此類胎兒發(fā)育缺陷的因果關系，可能與孕10周前穿刺導致胎盤內出血有關。因此，不建議孕11周前進行絨毛活檢術。一般認為經(jīng)過培訓的有經(jīng)驗者實施的絨毛活檢術的風險與羊膜腔穿刺術一致[19]。
早期篩查的目的是為了早期診斷和早期處理。如果不能開展早孕期絨毛活檢術，就體現(xiàn)不出早期篩查的意義。綜上，目前隨著該領域的發(fā)展，大勢所趨是將產前篩查與診斷的時間表提前至早孕期，而目前我國產前篩查機構只有少部分可以做到早孕期篩查，多數(shù)產前診斷機構尚不能開展絨毛活檢術。因此各地要積極開展技術和人才培訓，重視早孕期胎兒非整倍體異常、胎兒超聲以及遺傳性疾病的篩查和診斷，逐步提高我國整體產前診斷水平。
