2022-12-25 06:35:34 來(lái)源: 新青年麻醉論壇
COVID-19誘發(fā)心臟功能障礙（包括心肌炎）
心血管疾病及其危險(xiǎn)因素也是SARS-CoV-2的易患因素。 SARS-CoV-2感染也加重了心血管疾病使危重率、呼吸機(jī)支持高需求、ICU住院和死亡率增加。 在因Covid-19住院的成年患者中，高達(dá)24%的患者出現(xiàn)心臟損傷或功能障礙。Covid-19可能誘發(fā)一系列心血管并發(fā)癥，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌炎、應(yīng)激性（Takotsubo）心肌病、心律失常和血栓栓塞性疾病。
COVID-19合并CVD（心血管疾?。?duì)結(jié)局的影響
多項(xiàng)研究表明， 在COVID-19中合并心血管疾病與較嚴(yán)重的病程和更高的死亡率有關(guān)。Figliozzi等人的薈萃分析顯示，既往有心血管疾病的COVID-19發(fā)生重癥病率[OR3.15, 95% CI 2.26 - 4.41]達(dá)三倍，重癥定義為死亡、嚴(yán)重感染、ICU住院和/或使用機(jī)械通氣或疾病進(jìn)展。充血性心力衰竭被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致COVID-19危重癥和更高的死亡率的結(jié)局。Tomasoni等人證實(shí)，有心衰病史的患者預(yù)后較差，死亡率和住院并發(fā)癥較高。Ssentongo等人的薈萃分析得出結(jié)論，心衰合并COVID-19的死亡率增加一倍(OR2.03,95% CI1.28 - 3.21)。 僅次于心血管疾病，COVID-19心血管危險(xiǎn)因素與其危重癥和更高死亡率相關(guān)。
COVID-19加劇了糖尿病患者高血糖。英格蘭的一項(xiàng)全人群研究顯示，T1DM 者住院內(nèi)COVID-19相關(guān)死亡的ORs為3.51 (95% CI 3.16 3.90)，T2DM為ORs為2.03 (95% CI 1.97 2.09)。在肥胖患者中，COVID-19的危重癥和死亡率也有所增加。一項(xiàng)包括399 461名確診患者的匯總分析得出結(jié)論，肥胖者COVID-19有更高的陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)(OR 1.46, 95% CI 1.30 - 1.65)、住院(OR 2.13, 95% CI 1.74-2.60)、ICU住院(OR 1.74, 95% CI 1.46-2.08)和死亡率(OR1.48, 95% CI1.22 -1.80)。慢性腎病是另一種與COVID-19相關(guān)的危重癥疾病。較低的腎小球?yàn)V過(guò)率與COVID-19死亡的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。高血壓是新冠肺炎患者最常見的合并癥之一。多項(xiàng)薈萃分析得出的結(jié)論是，高血壓的存在顯著增加了COVID-19危重癥或死亡率的概率，盡管肥胖合并高血壓時(shí)更普遍，但其關(guān)系還應(yīng)進(jìn)一步澄清。老年群體的病死率最高。一項(xiàng)包括611583例患者的薈萃分析強(qiáng)調(diào)了年齡對(duì)死亡率的決定性作用。年齡在≥80歲的患者死亡率最高，比年輕患者高6倍。這強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)，即年齡增長(zhǎng)是COVID-19危重癥的主要危險(xiǎn)因素
COVID-19的心血管表現(xiàn)及臨床病程
以往的冠狀病毒疫情，如嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)，證實(shí)與CV發(fā)病率有關(guān)。SARS常見心血管并發(fā)癥為低血壓、心肌炎、心律失常和心源性猝死。SARS感染期間的診斷檢查顯示心電圖改變、亞臨床左室舒張功能損害和肌鈣蛋白升高。COVID-19的心臟表現(xiàn)似乎與以前暴發(fā)的其他冠狀病毒類似。COVID-19住院患者入院時(shí)心肌損傷的證據(jù)很常見。通常有損傷證據(jù)的患者年齡較大，有更多的CV合并癥和危險(xiǎn)因素。肌鈣蛋白水平升高與機(jī)械通氣支持需求增加和更高的住院死亡率相關(guān)。全身性病毒感染和ACS之間存在著許多潛在的聯(lián)系。有證據(jù)表明，活動(dòng)性COVID-19會(huì)增加AMI和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。斑塊不穩(wěn)定和供需失衡是COVID-19可能引發(fā)ACSs的機(jī)制。 因此，在疑似COVID-19的患者中，有一部分突然和不 明原因的在家死亡可能的解釋是由3型心肌梗死。多個(gè)病例報(bào)告顯示，有COVID-19癥狀性時(shí)就存在急性心肌炎，但確切的發(fā)病率仍不清楚。德國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)100名COVID-19康復(fù)患者進(jìn)行了心臟磁共振(CMR)成像研究。研究表明，60%的患者有持續(xù)的心肌炎癥。心律失常是COVID-19患者心血管疾病的常見表現(xiàn)之一。COVID-19特異性的慢性心律失常尚未被描述。關(guān)于COVID-19患者室速(VTs)和房顫(AF)等惡性心律失常頻率的數(shù)據(jù)仍然有限。小型臨床研究估計(jì)，COVID-19患者中新發(fā)房顫的發(fā)生率在3.6%至6.7%之間。中國(guó)早期研究表明，心衰失代償是COVID-19最常見的并發(fā)癥之一。心力衰竭和COVID-19可能通過(guò)直接病毒浸潤(rùn)、炎癥或心臟纖維化聯(lián)系在一起。COVID-19代謝需求的增加也可出現(xiàn)亞臨床心衰或原有心衰加重。血清B型利鈉肽(BNP)水平升高與死亡率顯著增加有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，11.5%的COVID-19患者的并發(fā)心衰。
靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）越來(lái)越被認(rèn)識(shí)到是導(dǎo)致重癥COVID-19住院患者病情迅速惡化的關(guān)鍵因素。多個(gè)小型研究報(bào)告了血栓栓塞事件的發(fā)生率在25%至31%之間。150例COVID-19-ARDS患者和145例非COVID-19-ARDS患者的傾向匹配比較得出結(jié)論，VTE事件，特別是PTE在COVID-19-ARDS患者中明顯更為普遍。這些報(bào)告也證明了炎癥和血栓前標(biāo)志物以及VTE和死亡率之間的關(guān)聯(lián)。COVID-19患者急性心臟損傷、血管功能障礙和血栓形成的存在，對(duì)潛在的長(zhǎng)期心血管影響提出了重要問(wèn)題，目前尚不清楚COVID-19是否會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性心肌損傷和/或是否與冠狀動(dòng)脈疾病和心衰的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。需要對(duì)COVID-19患者進(jìn)行廣泛(心臟)隨訪，以減輕潛在的長(zhǎng)期不良身心健康影響。
COVID-19與心血管系統(tǒng)相關(guān)的疾病病理生理機(jī)制
SARS-CoV-2是一種獨(dú)特的新型包膜單鏈核糖核酸(RNA)病毒。它具有與表面刺突蛋白相對(duì)應(yīng)的表面突出。SARS- CoV-2的自然宿主可能是菊蝠，但中間宿主尚不清楚。SARS- CoV-2具有很強(qiáng)的毒性，傳播能力比以前的SARS病毒(2003年爆發(fā))更大，在感染者體內(nèi)的豐度很高(痰中RNA高達(dá)10億拷貝/mL)，并且在被污染的表面具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性。雖然SARS-CoV-2的傳染性大于流感病毒或SARS -冠狀病毒，但需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估。傳播主要通過(guò)液滴傳播、直接和間接接觸，也可能通過(guò)空氣傳播。病毒潛伏期為2-14天(多為3 - 7天)。在潛伏期是有傳染性的。SARS-CoV-2開始在出現(xiàn)上呼吸道癥狀前1-2天檢測(cè)到。輕癥病例發(fā)現(xiàn)早期有病毒清除，其中90%的患者在發(fā)病后第10天反復(fù)檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)陰性。相比之下，在嚴(yán)重病例中，幸存者病毒排除的中位持續(xù)時(shí)間為20天(四分位數(shù)范圍:17-24)。存活者在上呼吸道觀察到的最長(zhǎng)病毒排除時(shí)間為83天。新冠病毒通過(guò)宿主受體ACE2進(jìn)入細(xì)胞引發(fā)感染(圖1)。ACE2是一種多功能蛋白。其主要生理作用是血管緊張素(Ang) II轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7)和Ang I轉(zhuǎn)化為Ang-(1-9)，這是CV保護(hù)肽。然而，在COVID-19的背景下，ACE2也通過(guò)其作為冠狀病毒受體的功能參與了SARS。ACE2在肺泡上皮細(xì)胞中的高水平表達(dá)促進(jìn)了病毒進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞，從而通過(guò)細(xì)胞表面相關(guān)的跨膜蛋白絲氨酸2 (TMPRSS2)或原蛋白轉(zhuǎn)化酶等過(guò)程增強(qiáng)了SARS-CoV-2刺突蛋白的結(jié)合(圖1)。有趣的是，最近發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)蛋白酶1 (NRP1)在與ACE2和TMPRSS2共同表達(dá)時(shí)可以極大地增強(qiáng)傳染性。NRP1的作用似乎是SARS-CoV-2特異性的，在SARS-CoV中沒有發(fā)現(xiàn)。在宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，病毒基因組RNA被釋放并復(fù)制，導(dǎo)致新形成的基因組RNA，其被加工成含有病毒粒子的囊泡，囊泡與細(xì)胞膜融合釋放病毒。新型冠狀病毒主要通過(guò)飛沫、呼吸道分泌物和直接接觸經(jīng)呼吸道傳播。ACE/ACE2似乎被SARS-CoV-2感染破壞，這可能在COVID-19嚴(yán)重肺損傷和呼吸衰竭中發(fā)揮致病作用。除肺外，ACE2在心臟、血管和胃腸道中也有高表達(dá)。其他受體也可以促進(jìn)SARS-CoV-2的進(jìn)入。
圖1表達(dá)ACE2的細(xì)胞（這包括2型肺細(xì)胞，心肌細(xì)胞，周細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，可能還有其他類型的細(xì)胞）中ACE2在調(diào)控SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵作用(A)和ADAMTS17降低ACE2的表面表達(dá)(B)。
(A) SARS-CoV-2刺突蛋白(S1)被絲氨酸蛋白酶跨膜蛋白絲氨酸2引物，使其能夠與膜結(jié)合形式的ACE2相互作用。這是病毒內(nèi)化和后續(xù)復(fù)制所必需的。其他受體也可以促進(jìn)SARS-CoV-2的進(jìn)入，例如神經(jīng)蛋白酶1。
(B)膜結(jié)合ACE2可以通過(guò)ADAMTS17從細(xì)胞膜脫落產(chǎn)生可溶性ACE2。這種機(jī)制可能會(huì)限制病毒的入侵。ACE2，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2;ADAMTS17，一種具有血栓反應(yīng)蛋白基元17的分解素和金屬白酶;NRP1，神經(jīng)蛋白酶-1;SARS-CoV-2，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2；S1，刺突蛋白1;跨膜蛋白酶絲氨酸2。
COVID-19主要是一種呼吸系統(tǒng)疾病，心血管合并癥對(duì)COVID-19結(jié)局的影響以及COVID-19的心血管表現(xiàn)和臨床病程——許多患者還患有心血管疾病，如高血壓和肥胖、急性心肌損傷和心肌炎(圖2)。這可能是繼發(fā)于肺部疾病，因?yàn)榧毙苑螕p傷本身會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，尤其在已有心衰的患者中可能存在問(wèn)題。考慮到腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)/ACE2在心血管系統(tǒng)中的重要病理生理作用以及ACE2在人心臟、血管細(xì)胞和周圍細(xì)胞中表達(dá)這一事實(shí)，CVD也可能是一種主要現(xiàn)象。體外研究表明，SARS-CoV-2以ACE2和組織蛋白酶依賴的方式直接感染人（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源）的心肌細(xì)胞?？共《舅幬锶鸬挛黜f可以抑制這些作用。值得注意的是，雖然瑞德西韋在體外生物學(xué)上能夠抑制心肌細(xì)胞的作用，但它不能改善總體死亡率、通氣啟動(dòng)時(shí)間或住院時(shí)間。
圖2 COVID -19的心血管參與-主要表現(xiàn)和假設(shè)機(jī)制。SARS-CoV-2在跨膜血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2上錨定，進(jìn)入2型肺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和心肌細(xì)胞等宿主細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥和多器官功能衰竭。特別是內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的微血管和大血管功能障礙。此外，與免疫過(guò)度反應(yīng)相結(jié)合，它可以潛在地破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定，并解釋急性冠脈綜合征的發(fā)展。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2感染呼吸道，特別是2型肺細(xì)胞，表現(xiàn)為全身炎癥和免疫細(xì)胞過(guò)度激活的進(jìn)展，導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致IL-6、IL-7、IL-22和CXCL10等細(xì)胞因子水平升高。隨后，活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可能浸潤(rùn)感染的心肌，導(dǎo)致暴發(fā)性心肌炎和嚴(yán)重心臟損傷的發(fā)展。細(xì)胞因子風(fēng)暴可以進(jìn)一步加劇這一過(guò)程。同樣，病毒入侵可引起心肌細(xì)胞損傷，直接導(dǎo)致心肌功能障礙，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。CXCL10, C-X-C基序趨化因子配體10；IL-6，白細(xì)胞介素6；SARS-CoV-2，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2。
SARS-CoV-2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)通路與病毒反應(yīng)、干擾素炎癥信號(hào)、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有關(guān)。高血壓、ACE2和COVID-19的關(guān)系。如上所述，在嚴(yán)重疾病的COVID-19患者中（包括：ARDS或死亡），既往有高血壓的高于未有的。高血壓和COVID-19之間潛在機(jī)制被認(rèn)為最有可能與年齡和相關(guān)共病(即肥胖)引起的混雜因素有關(guān)。早期的研究沒有進(jìn)行年齡調(diào)整，但在最近的研究中，當(dāng)年齡被考慮在內(nèi)時(shí)，高血壓與70歲前的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而在70歲以上的患者中風(fēng)險(xiǎn)較低。老年患者出現(xiàn)這種反向關(guān)系的原因尚不清楚，但可能與老年人群肥胖患病率的下降有關(guān)，也可能與反向因果關(guān)系有關(guān)，即老年人體重減輕或體重不足往往與重大的潛在疾病有關(guān)。此前的推測(cè)表明，用RAS抑制劑治療高血壓可能會(huì)影響SARS-CoV-2與ACE2的結(jié)合，從而促進(jìn)疾病。高血壓合并肥胖的高頻群集性發(fā)病表明，肥胖，即中樞性肥胖，可能為病毒復(fù)制、免疫激活和細(xì)胞因子擴(kuò)增提供了一個(gè)儲(chǔ)庫(kù)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的COVID-19疾病。這是基于一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RAS抑制劑導(dǎo)致ACE2組織水平的代償性增加，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)可能對(duì)暴露SARS-CoV-2的患者有害。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是，沒有明確的證據(jù)表明使用ACEIs或ARBs會(huì)導(dǎo)致人體組織中ACE2的上調(diào)。來(lái)自血液樣本的現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，循環(huán)ACE2水平與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)拮抗劑的使用之間沒有關(guān)聯(lián)。在人類腎臟中也發(fā)現(xiàn)了類似的發(fā)現(xiàn)，ACE2表達(dá)的增加與年齡有關(guān)，但與高血壓或抗高血壓治療無(wú)關(guān)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，ARBs似乎也具有潛在的保護(hù)作用。在最近對(duì)大量人類腎臟進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，高血壓和抗高血壓治療都沒有改變SARS-CoV-2進(jìn)入的關(guān)鍵受體的表達(dá)，此外，ACE2很可能對(duì)腎臟有保護(hù)作用，但表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的增加。最近在意大利倫巴第地區(qū)對(duì)6272名SARS-COV-2感染患者進(jìn)行的基于人群的病例對(duì)照研究顯示，沒有證據(jù)表明ACEI或ARB會(huì)影響COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)，而武漢的一項(xiàng)研究表明，在1128名住院患者中，使用ACEI/ARBs也與COVID-19的更高風(fēng)險(xiǎn)或COVID-19的嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡無(wú)關(guān)。最近，對(duì)1584名COVID-19住院患者進(jìn)行了回顧性分析。發(fā)現(xiàn)停用ACEI、ARBs或-β受體阻滯劑與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而停用鈣通道阻滯劑和利尿劑則無(wú)關(guān)。這支持了主要CV學(xué)會(huì)先前的指導(dǎo)，即服用ACEIs或arb的患者不應(yīng)停止治療。
COVID-19急性心臟損傷與心肌炎
COVID-19患者在發(fā)熱數(shù)天后出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高的急性心臟損傷證據(jù)，表明與病毒感染相關(guān)的心肌損傷。SARS-CoV-2引起心肌損傷的機(jī)制仍不清楚，但可能部分與SARS-CoV-2對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用有關(guān)，或者與心臟和冠狀血管中ACE2的上調(diào)有關(guān)。COVID-19的呼吸衰竭和缺氧也可能對(duì)心肌造成損害，心肌炎癥的免疫機(jī)制可能尤其重要。例如，心臟損傷通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致先天免疫反應(yīng)的激活，以及通過(guò)分子擬態(tài)激活適應(yīng)性自身免疫類型機(jī)制。雖然初步研究表明，心肌炎可能發(fā)生在COVID-19的早期，但最近的研究在顯示心肌炎與SARS-CoV-2感染之間的關(guān)聯(lián)方面不太令人信服。心肌炎的明確診斷應(yīng)基于既定的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢或尸檢。雖然已經(jīng)在死于COVID-19,109的患者的心臟中證明了病毒的存在，但心肌炎的心肌內(nèi)膜活檢標(biāo)準(zhǔn)(經(jīng)典類型的急性淋巴細(xì)胞性心肌炎或淋巴細(xì)胞性炎癥性心肌病)尚未得到令人信服的證明。因此，心肌炎似乎是SARS-CoV-2感染過(guò)程中不常見的并發(fā)癥。
COVID-19免疫系統(tǒng)失調(diào)與心血管疾病
炎癥機(jī)制和免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)是激活心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、心衰和高血壓。COVID-19的炎癥反應(yīng)可能至少是導(dǎo)致合并CV病一些關(guān)鍵方面。首先，SARS-CoV-2可能進(jìn)入細(xì)胞的另一個(gè)受體是分化簇209。CD209在促進(jìn)病毒侵入心臟和血管組織免疫細(xì)胞的巨噬細(xì)胞中表達(dá)。更重要的是，在COVID-19嚴(yán)重病例中，在COVID-19患者中觀察到包括IL-6、IL-2、IL-7、粒細(xì)胞集落刺激因子、C-X-C基序趨化因子配體10、趨化因子(C-C基序)配體2和腫瘤壞死因子α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子全體性升高，這與細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的特征相對(duì)應(yīng)。血管通透性改變可導(dǎo)致非心源性肺水腫，并促進(jìn)ARDS和多器官功能障礙。血清IL-6水平高是CRS的常見特征。IL-6是COVID-19死亡的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，IL-6靶向可能被允許用于COVID-19治療CRS。最后，研究表明高血壓與患者循環(huán)淋巴細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞功能障礙有關(guān)，與CVD的發(fā)展有關(guān)。肥胖被認(rèn)為在炎癥反應(yīng)的放大和免疫失調(diào)中起著關(guān)鍵作用。CD8 T細(xì)胞是抗病毒免疫的支柱；因此，它們的功能障礙會(huì)使機(jī)體無(wú)法有效地靶向病毒感染的細(xì)胞。
參考文獻(xiàn)：
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