中國石油中心醫(yī)院EICU 邊毓堯
重癥行者翻譯組
摘要
SARS-CoV-2感染或COVID-19疾病的發(fā)病機制研究仍是一個活躍和快速發(fā)展的研究領域。目前，血管緊張素轉換酶2蛋白(angiotensin-convert enzyme 2 protein, ACE-2)是參與SARS-CoV-2發(fā)病機制的主要受體。在正常的生理反應中，ACE-2在調節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中有重要作用，包括心臟、腎臟和肺。ACE-2的失調與心力衰竭、肺動脈高壓和糖尿病心血管并發(fā)癥有關。COVID-19的兩個主要風險因素包括高血壓和心血管疾病。然而，導致這些COVID-19傳染性風險因素的確切機制仍不清楚。在這篇論文中，我們提供了COVID-19心血管危險因素可能的分子機制。
簡介
2019年首次報道的SARS-CoV-2 (COVID-19)病毒導致了全球范圍內的大流行，導致100多萬人死亡。冠狀病毒屬于單股正鏈RNA病毒的一個大家族，可以感染人類和動物。COVID-19是第七種有待確認的人類冠狀病毒。感染SARS-CoV-2的患者表現為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難。COVID-19晚期可導致肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和充血性心力衰竭。SARS-CoV-2病毒雖然是一種新病毒，但與SARS-CoV-1的基因組序列同源性較高(70-80%)。這種相似性延伸到SARS-CoV-1和-2發(fā)病機制所必需的受體，即血管緊張素轉換酶2受體(ACE-2)。
ACE-2受體是一種1型跨膜金屬羧基肽酶，通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和ACE一起調節(jié)血壓。它位于血管內皮細胞、腎小管上皮細胞、肺、腎、胃腸道和睪丸間質細胞。該受體降解血管緊張素II，生成血管緊張素1 - 7和血管緊張素1 - 9，從而負向調節(jié)RAS(圖1)。具體來說，血管緊張素1-7和1-9在心臟、血管和腎臟中是有效的血管擴張劑。ACE-2受體的基因突變與心力衰竭、全身性和肺動脈高壓、心肌梗死和糖尿病心血管并發(fā)癥有關。臨床研究表明激活ACE-2受體對高血壓和心血管疾病有保護作用(圖1)。特別是，兩項II期臨床試驗表明，重組人ACE-2能夠減少全身炎癥，并將RAS肽從血管緊張素II轉移到血管緊張素1-7。在臨床前研究中，活化的ACE-2可減少肺損傷和血管損傷，預防肺動脈高壓，減少肺纖維化和動脈重構，并改善右心室功能(圖1)。鑒于COVID-19大流行，人們對了解ACE-2受體在SARS-CoV-2發(fā)病機制中的作用越來越感興趣。本文就調節(jié)ACE-2表達的正常生理過程進行綜述。
ACE-2的心血管調節(jié)
高血壓和心血管疾病是COVID-19的主要危險因素。中國的一項研究表明，高血壓與死亡率和ARDS的危險比分別為1.70和1.82。隨后的研究發(fā)現，有高血壓病史的COVID-19患者的醫(yī)院發(fā)病率和死亡率也出現了類似的趨勢。據推測，年齡和性別差異可能是有高血壓病史的COVID-19患者死亡率增加的原因。具體來說，ACE-2表達的增加可能調節(jié)平滑肌細胞的增殖，降低血管緊張素II的活性，導致血壓升高。在COVID-19患者中，ACE-2的增加這種表達可以解釋高血壓患者易感性、發(fā)病率和死亡率的增加。然而，這種趨勢可能存在于所有器官。一項小鼠研究發(fā)現，高血壓是由血清鈉水平升高和腎臟中ACE-2表達下降引起的。進一步研究高血壓和ACE-2在不同器官的表達可能會為SARS-CoV-2的發(fā)病機制提供更多的信息。
心血管系統(tǒng)中有幾個生理過程調節(jié)ACE-2的表達(圖2A)。一項使用人類主動脈平滑肌細胞的臨床前研究發(fā)現，與靜態(tài)條件相比，重復的生理拉伸(1hz下10%的伸長)增加了ACE-2的表達和活性。一項類似的研究也檢測了伸展的心肌平滑肌細胞，發(fā)現轉錄因子如激活蛋白1和核因子-KB可放大ACE-2的表達。2其他研究表明，血管緊張素II和內皮素-1通過激活細胞外信號調節(jié)激酶(ERK) 1/2降低ACE-2水平和MAPK信號通路。因此，我們認為ACE-2在心血管系統(tǒng)中的表達受多種肥大和抗肥大多肽的調控。一項研究檢測了應激反應蛋白去乙?；负蛦蜛DP核糖轉移酶，即Sirtuin 6 (SIRT6)，發(fā)現該酶通過激活amp活化的蛋白激酶(AMPK)- ACE2信號級聯反應來減少重塑、纖維化和心肌損傷。用重組質粒腺相關病毒SIRT6-載體治療高血壓小鼠后，ACE-2的表達降低。其他研究發(fā)現，抑制Wnt信號通路可通過外域脫落調節(jié)ADAM17/ACE-2通路，從而減少心肌纖維化和肥厚。因此，其他調節(jié)ADAM17表達的生理機制可能直接導致了患者對COVID-19的易感性，這可能與ACE-2表達的改變有關。需要更多的研究來確定在心血管系統(tǒng)增加了COVID-19發(fā)病和死亡的風險。
ACE-2在肺中的調節(jié)
ACE-2在肺的I型和II型肺泡上皮細胞中高度表達。ACE-2受體通過多種機制保護肺免受損傷。ACE-2的催化活性可降解血管緊張素II，阻止肺上皮細胞的血管收縮、促凋亡過程和纖維化過程，同時產生血管緊張素1-7。考慮到ACE-2在肺生理中的重要性，機體積極調節(jié)肺泡細胞中ACE-2的表達(圖2)。特別是，缺氧通過上調ACE-2受體刺激造血干/祖細胞的遷移和增殖。后來發(fā)現缺氧誘導因子1α (HIF-1α)是缺氧時促進ACE-2表達的關鍵轉錄因子。因此，慢性肺病患者的ACE-2表達可能增加，這增加了他們感染COVID-19的風險 。
未來方向
鑒于SARS-CoV-2對心臟和肺的影響，大多數研究都集中在ACE-2在這些器官系統(tǒng)中的調節(jié)。然而，越來越多的證據表明，代謝可能影響ACE-2的表達和感染風險。最近一項對COVID-19患者的薈萃分析顯示，肥胖是導致死亡的一個重要風險因素。在2009年H1N1流感中也發(fā)現了肥胖患者死亡率增加的類似發(fā)現。據此可以認為，由于代謝功能障礙、免疫功能障礙、脂肪炎癥以及身體和其他醫(yī)學合并癥，肥胖個體在COVID-19中死亡的風險更高。一些臨床前研究表明，其他代謝調節(jié)因子，如apelin、生長激素和SIRT1(沉默信息調節(jié)因子T1)，可增加ACE-2的表達。肥胖可能會通過上調ACE-2受體增加COVID-19感染和死亡的風險。在可預見的未來，對COVID-19發(fā)病機制的更多研究仍將是識別風險患者和開發(fā)治療方案的不可或缺的組成部分。
結論
ACE-2在正常生理反應中的功能研究為SARS-CoV-2的傳染性和嚴重程度提供了可能的機制。一般來說，ACE-2受體的增加會增加病毒感染幾率;具體來說，ACE-2受體數量越多，SARS-CoV-2附著在上皮表面并感染宿主的可能性就越大。相反，ACE-2的增加會降低血管緊張素II的水平，從而保護肺上皮細胞。鑒于代謝介質在ACE-2調節(jié)中的重要性，多種生理功能可能會影響特定患者感染和發(fā)展嚴重COVID-19疾病的總體風險。此外，SARS-CoV-2病毒的時間進程可能是另一個需要考慮的重要因素。COVID-19疾病分為兩個階段:潛伏期和癥狀期。3潛伏期為3-5天，期間SARS-CoV-2病毒開始附著在表達ACE-2的肺上皮細胞上。更短或更長的潛伏期以及ACE-2表達的減少或增加都可能改變整體感染風險。在癥狀期，尚不清楚ACE-2的增加是否會導致SARS-CoV-2的傳染性相應增加。關于ACE-2是否參與了初始感染后的發(fā)病機制的進一步研究仍有待確定。
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