摘要：雄激素完全阻斷？看似簡(jiǎn)單，實(shí)際太難。
上次我們講了雄激素是前列腺癌生長(zhǎng)必須的養(yǎng)料，似乎讓我們看到了治愈前列腺癌的曙光，但是真的是這樣么？
手術(shù)，直接拆掉生產(chǎn)雄激素的車間
睪丸是雄性激素產(chǎn)生的主要部位，手術(shù)切除睪丸可以有效地降低血清中游離睪酮的水平，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。前列腺癌患者在雙側(cè)睪丸切除后，血清中雄激素可以很快地降低到很低的水平，從而迅速緩解前列腺癌患者的臨床癥狀。
其實(shí)這種方式就如同把雄激素工廠的車間直接拆掉，雄激素的產(chǎn)量自然會(huì)降低很多。
但是手術(shù)切除睪丸畢竟是一種不可逆的治療方式，一方面很多前列腺癌患者都為老年患者，要考慮受睪丸切除手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面還要考慮睪丸切除術(shù)給男性患者帶來的心理負(fù)擔(dān)。那么除了手術(shù)之外，有沒有更好的辦法降低血清雄激素水平呢？
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不拆車間，有沒有更好的方法減少雄激素？——傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物的發(fā)展史
1971年，美國(guó)邁阿密大學(xué)的安德魯·沙利教授首次從下丘腦中提取到了“促性腺激素釋放激素（GnRH）”，并且闡述了該激素調(diào)控“卵泡生成素（FSH）和” 黃體生成素（LH）”的作用。
也就是說人們發(fā)現(xiàn)了雄激素工廠中的廠長(zhǎng)是通過怎樣的指令來讓工人生產(chǎn)出雄激素的。正因?yàn)檫@一重大的發(fā)現(xiàn)，安德魯·沙利教授獲得了1977年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
（安德魯·沙利，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家，1926~）
在前面的理論基礎(chǔ)上，人們研究出“促黃體激素釋放激素（LHRH）受體激動(dòng)劑”和“促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑”。這些藥物使廠長(zhǎng)的指令傳達(dá)受阻或不能下達(dá)指令，導(dǎo)致生產(chǎn)雄激素的工人不能接收到生產(chǎn)的指令，雄激素的生成自然就減少了。這些藥物可以有效降低血清內(nèi)雄激素水平，常用藥物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。
醫(yī)學(xué)上，將所有抑制雄激素分泌的治療稱為“去勢(shì)治療”。包括上面說到的手術(shù)、以及促黃體激素釋放激素（LHRH）受體激動(dòng)劑/促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑等。
后來人們又研究出阻止雄激素與雄激素受體結(jié)合的相關(guān)藥物，這類藥物通過阻止雄激素與前列腺癌細(xì)胞接觸，使前列腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)受阻。也就是說此類藥物的主要作用是防止雄激素工廠生產(chǎn)出的零件被前列腺癌使用。常用的藥物包括比卡魯胺、氟他胺等。
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前列腺癌：降低雄激素水平？我依然可以長(zhǎng)！
雖然傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療可以有效降低體內(nèi)雄激素的水平，但是隨著藥物的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)這些藥物使用一段時(shí)間后藥效慢慢不好了甚至不再有效了，這是為什么呢？
經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，雖然去除了睪丸所產(chǎn)生的雄激素，但之后癌細(xì)胞會(huì)變得更敏感，可以利用腎上腺甚至腫瘤自己所產(chǎn)生極低水平的雄激素來生長(zhǎng)。
到達(dá)這個(gè)階段的前列腺癌被稱之為“去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）”，此時(shí)會(huì)有84%的CRPC患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，稱為“轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）”。一般來說，大部分患者在采用去勢(shì)治療一年半左右都會(huì)發(fā)展成mCRPC的患者。
在這個(gè)階段的前列腺癌患者生存期很短，其自然病程的中位生存期僅為1年左右。這個(gè)時(shí)候該怎么辦？
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新型內(nèi)分泌藥物誕生記
（1）全源阻斷，從源頭上防止雄激素生成
在后來的研究中，人們發(fā)現(xiàn)雄激素在合成時(shí)需要一種關(guān)鍵酶“CYP17”，這種酶不論是睪丸、腎上腺素、還是腫瘤生成雄激素的過程中都會(huì)需要。如果能夠抑制這種關(guān)鍵酶，雄激素就無法在體內(nèi)產(chǎn)生了。
阿比特龍就是一種可以抑制CYP17表達(dá)的藥物，從而實(shí)現(xiàn)全源阻斷體內(nèi)雄激素的產(chǎn)生。讓體內(nèi)雄激素在去勢(shì)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步下降，使血清中雄激素下降到不可檢測(cè)的水平。
其實(shí)CYP17相當(dāng)于是雄激素工廠生產(chǎn)雄激素必須的一種原材料，這種原材料不論是睪丸、腎上腺、還是腫瘤本身的雄激素工廠都是必須的。如果缺少這種原材料，雄激素工廠就無法生產(chǎn)雄激素。阿比特龍就相當(dāng)于讓雄激素工廠無法利用CPY17這種原材料，達(dá)到降低體內(nèi)雄激素水平的目的。
這樣，前列腺癌可利用的雄激素基本上就沒有了，即使是去勢(shì)抵抗性前列腺癌，生長(zhǎng)也會(huì)緩慢很多。
（2）超級(jí)抗雄，多重機(jī)制阻止雄激素和前列腺癌細(xì)胞作用！
除了發(fā)現(xiàn)了可以全源阻斷雄激素產(chǎn)生的藥物阿比特龍外，近年來人們也發(fā)現(xiàn)了比傳統(tǒng)抗雄藥更優(yōu)秀的“超級(jí)抗雄藥”：恩雜魯胺（中國(guó)暫未上市）。
恩雜魯胺可以作用在雄激素和癌細(xì)胞作用傳導(dǎo)通路上的多個(gè)靶點(diǎn)，它比傳統(tǒng)抗雄藥物比卡魯胺的作用要強(qiáng)很多倍，可以更好的防止雄激素與癌細(xì)胞作用，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
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展望未來
前列腺癌的內(nèi)分泌治療方式從出現(xiàn)至今已經(jīng)臨床應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，并且有兩次諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了在該領(lǐng)域有跨越性進(jìn)展的科學(xué)家。
以后，隨著醫(yī)療向著更精準(zhǔn)化、人性化、差異化的目標(biāo)發(fā)展，我們相信，內(nèi)分泌治療在未來會(huì)給前列腺癌患者帶來更多的福音！
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阿比特龍說明書
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趙欣，馬建輝，《前列腺癌內(nèi)分泌治療的歷史與現(xiàn)狀》，癌癥進(jìn)展，2009 , 7 (3) :278-285
《前列腺癌賀大林2016觀點(diǎn)》，主編，賀大林，科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2017年出版
《前列腺癌患者教育手冊(cè)》，主編，徐濤，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2017年出版
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