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作者：肖毅

單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

引用本文: 肖毅. 阻塞性睡眠呼吸暫停診治存在的問(wèn)題及思考 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021, 44(10) : 861-863. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210608-00404.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要考慮不同臨床特征和不同病理生理表型，以及相關(guān)的靶器官損害；嚴(yán)重程度的評(píng)估需要考慮是否修改目前單一指標(biāo)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）；治療決策應(yīng)該考慮病理生理亞型和疾病的靶器官損害，而不只是依賴于AHI的病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種被嚴(yán)重低估的慢性疾病，其特點(diǎn)是由于睡眠期間上氣道部分或全部塌陷，引起反復(fù)的呼吸暫停和低通氣事件，導(dǎo)致間歇低氧和睡眠片段化。流行病學(xué)調(diào)查提示，如果以呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥15次/h作為標(biāo)準(zhǔn)，中到重度的OSA男性發(fā)病率為49.7%，女性發(fā)病率為23.4%^［^1］。未治療的OSA患者發(fā)生心血管疾病、代謝性疾病、神經(jīng)認(rèn)知障礙以及交通事故的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且OSA患者的勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量下降，OSA所產(chǎn)生合并癥的負(fù)擔(dān)隨著疾病的嚴(yán)重程度而逐漸增加^［^2］。有關(guān)OSA復(fù)雜的病理生理機(jī)制和表型，不同的臨床特征，診斷工具和嚴(yán)重程度評(píng)估，不同治療選擇的效果以及對(duì)疾病終點(diǎn)的影響等諸多問(wèn)題，我們又了解很少。

近年來(lái)，隨著對(duì)OSA的逐漸了解，我們已經(jīng)超越了對(duì)其傳統(tǒng)疾病特點(diǎn)（即肥胖、男性、嗜睡）的認(rèn)識(shí)，更多的特征正被我們探索并熟悉。病理生理機(jī)制方面，如上氣道阻塞的發(fā)病機(jī)制、環(huán)路增益、覺(jué)醒閾；臨床特征方面，癥狀的異質(zhì)性，如白天嗜睡、失眠、情緒的改變，某些患者甚至幾乎無(wú)癥狀；有關(guān)生物標(biāo)志物方面，如炎癥、微小RNA、血管和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）參數(shù)對(duì)預(yù)后和治療的反應(yīng)等；與OSA共存的合并癥方面，如高血壓和夜間非勺型血壓。

既往觀點(diǎn)認(rèn)為OSA的病因是解剖因素，即狹窄的氣道導(dǎo)致氣道閉合壓增加，而氣道擴(kuò)張肌并不足以維持氣道的開(kāi)放。事實(shí)上，大多數(shù)患者并不存在特定狹窄的氣道?，F(xiàn)在已認(rèn)識(shí)到更多的發(fā)病機(jī)制參與其中，如不足的頦舌肌反應(yīng)，覺(jué)醒閾的減少以及呼吸控制系統(tǒng)的不穩(wěn)定。

通常認(rèn)為，當(dāng)患者從睡眠中醒來(lái)，發(fā)生在OSA中的氣道阻塞將會(huì)終止，因此，長(zhǎng)時(shí)間的呼吸暫?；虻屯饣蚺c覺(jué)醒的正常保護(hù)效應(yīng)失效有關(guān)。鑒于阻塞引起的呼吸事件持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，下游效應(yīng)如低氧血癥或交感激活將更嚴(yán)重，因此長(zhǎng)時(shí)間的呼吸事件理應(yīng)比短時(shí)間的呼吸事件所產(chǎn)生的生理影響更嚴(yán)重。然而，近期一項(xiàng)納入5 712例受試者的研究卻發(fā)現(xiàn)，更短時(shí)間的呼吸事件（往往意味著更低的覺(jué)醒閾）與更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)^［^3］。這一現(xiàn)象或與通氣不穩(wěn)定性增加，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。一直以來(lái)，引起短時(shí)間呼吸事件的覺(jué)醒被當(dāng)作一種保護(hù)機(jī)制，但從上述這種看似相反的研究結(jié)果來(lái)看，在某種程度上說(shuō)明我們對(duì)OSA的了解還比較有限，同時(shí)也向我們強(qiáng)調(diào)了OSA病理生理的重要性。

診斷方面，目前OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)似乎也不足以判斷不同的亞組，新的診斷手段應(yīng)該滿足個(gè)體化診斷和治療的需要。個(gè)體化的處理，應(yīng)該考慮人口學(xué)特點(diǎn)，如年齡、性別等。在OSA的評(píng)估和診斷上，盡管目前臨床及科研工作中已經(jīng)廣泛使用柏林問(wèn)卷、STOP-Bang問(wèn)卷、Epworth嗜睡量表，但這些問(wèn)卷的特異性和敏感性有待提高。其次，盡管肥胖人群的OSA發(fā)生率是非肥胖人群的4倍，但在體格檢查方面，目前尚無(wú)OSA相關(guān)的特異性臨床表現(xiàn)。通過(guò)對(duì)上氣道的檢查，我們可能發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)異常，如扁桃體肥大、下頜后縮，但正常的解剖結(jié)構(gòu)并不能排除OSA。因此，目前臨床評(píng)估提示OSA時(shí)，確診仍需整夜PSG。

目前，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）是診斷OSA及疾病嚴(yán)重程度分類最常用的工具，然而AHI有其自身的局限性。作為一個(gè)僅考慮頻率的指標(biāo)，其缺乏反映呼吸事件持續(xù)時(shí)間和程度、覺(jué)醒閾值、睡眠片段化等病理生理因素的能力。持續(xù)2 min的呼吸事件對(duì)OSA患者的生理影響與持續(xù)20 min的呼吸事件的影響必然完全不同。另外，低通氣事件的定義不同（低通氣相關(guān)氧減事件定義為3%或4%）決定了AHI的不同，而這種事件定義的不一致也使得睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果的解讀更加復(fù)雜化。

一些研究也說(shuō)明了AHI多方面的不佳表現(xiàn)。比如，AHI與OSA的臨床表現(xiàn)（如白天過(guò)度嗜睡，可進(jìn)行主/客觀測(cè)量）相關(guān)性較差^［^4］；AHI不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的后果^［^5］。這些缺點(diǎn)導(dǎo)致了學(xué)者們對(duì)AHI作為OSA主要評(píng)估策略的廣泛使用提出了質(zhì)疑。而對(duì)于哪些OSA患者出現(xiàn)各種合并癥的風(fēng)險(xiǎn)高，哪些可不必處理，曾有研究簡(jiǎn)單地認(rèn)為AHI>30次/h即代表高風(fēng)險(xiǎn)，但近年基于AHI的大型研究并未佐證這一觀點(diǎn)。

這也意味著在做治療決策時(shí)，除了AHI，也要重視臨床癥狀及合并癥。一些新的指標(biāo)如低氧負(fù)荷和阻塞嚴(yán)重度^［^6, 7］，整合了睡眠呼吸暫停期間低氧的多維特征信息，包括所有阻塞事件的持續(xù)時(shí)間及其相關(guān)的氧減事件特征（持續(xù)時(shí)間、幅度、頻率）等，因此在捕捉OSA的生理應(yīng)激和形態(tài)學(xué)以及預(yù)測(cè)與OSA相關(guān)的各種結(jié)局方面都表現(xiàn)更好。新指標(biāo)大致數(shù)據(jù)整合方法是將每個(gè)氧減曲線當(dāng)作近似三角形并求面積，繼而與相應(yīng)的呼吸暫?；虻屯獬掷m(xù)時(shí)間相乘，其不同之處在于對(duì)某些參數(shù)細(xì)節(jié)的處理，未來(lái)有待更多研究來(lái)支持其更廣泛的使用。鑒于嚴(yán)重依賴OSA的單一方面特征來(lái)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度可能會(huì)導(dǎo)致低估或誤判，有學(xué)者提出一種評(píng)估OSA疾病嚴(yán)重程度的三維模型，納入呼吸事件的頻率和相關(guān)的全身系統(tǒng)影響如交感激活，以及OSA相關(guān)的長(zhǎng)期合并癥（如高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗等）。該三維模型圍閉而成的體積代表OSA的嚴(yán)重程度及其對(duì)終末器官的影響。此外還提出了一項(xiàng)類似慢性阻塞性肺疾病中常用的ABCD評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)綜合考量了器官損傷（根據(jù)是否診斷高血壓、心房顫動(dòng)、心力衰竭、糖尿病、卒中等或是否控制良好進(jìn)行分組），體征和癥狀（如Epworth嗜睡量表得分、自我評(píng)價(jià)嗜睡等）^［^8］。這些綜合評(píng)估系統(tǒng)通過(guò)同時(shí)考量臨床表現(xiàn)和相關(guān)并發(fā)癥，體現(xiàn)了對(duì)OSA嚴(yán)重程度的綜合分析，或可更好地適應(yīng)臨床管理的使用。

需注意的是，近年來(lái)廣泛使用的家庭睡眠呼吸暫停監(jiān)測(cè)（home sleep apnea testing，HSAT），可用于支持OSA的診斷，但無(wú)法排除OSA，因?yàn)镠SAT不能監(jiān)測(cè)睡眠指標(biāo)，理論上對(duì)OSA存在低估風(fēng)險(xiǎn)。但在醫(yī)療資源尚不充足的地區(qū)，HSAT依然是重要選擇手段。

然而即使已有一些診斷工具，大多數(shù)患者仍在出現(xiàn)癥狀數(shù)年后才得到診斷。如何在早期、尤其是在出現(xiàn)癥狀前篩選出OSA患者，有待進(jìn)一步研究。目前缺少高級(jí)別證據(jù)支持在無(wú)癥狀患者中常規(guī)篩查OSA。有研究顯示，無(wú)癥狀人群無(wú)法從治療中獲益，美國(guó)預(yù)防工作小組未推薦在無(wú)癥狀人群中篩查OSA，這類患者處于被忽略的狀態(tài)。

治療上，目前主要的手段包括行為治療（戒酒、改變睡姿、減重）、持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）和手術(shù)，尚無(wú)有效的藥物治療。值得一提的是，目前對(duì)體位性O(shè)SA，盡管目前在用的標(biāo)準(zhǔn)是非仰臥位AHI比仰臥位低50%，但并未被廣泛推廣，對(duì)體位性O(shè)SA的治療仍缺乏共識(shí)。

CPAP作為當(dāng)前最重要的治療手段，其使用時(shí)間與嗜睡、生活質(zhì)量、血壓的改善呈線性關(guān)系^［^9］，因此患者需盡可能地在睡覺(jué)期間多使用CPAP，數(shù)據(jù)也顯示CPAP能使超過(guò)90%的患者AHI恢復(fù)正常，但這種療效依賴于較高的依從性。目前認(rèn)為依從性好的標(biāo)準(zhǔn)是每晚至少使用4 h，每周至少70%的夜間使用，而如何提高患者依從性是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

另外，針對(duì)OSA進(jìn)行CPAP治療，對(duì)于心血管事件的影響也并不確切。既往兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)CPAP治療后其所觀察終點(diǎn)事件（如心血管事件的發(fā)生）未見(jiàn)明顯減少^［^10, 11］。當(dāng)然，這些研究結(jié)果可能與CPAP依從性不高有關(guān)，但同時(shí)需注意的是，嗜睡被證明也是一項(xiàng)心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)無(wú)嗜睡的患者，CPAP或其他治療手段療效都不確切。

藥物治療方面目前仍無(wú)突破性進(jìn)展，但針對(duì)OSA的特定病理生理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行的藥物治療已有一些成功的嘗試，包括可降低環(huán)路增益的碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺，有助于減重從而改善上氣道結(jié)構(gòu)的降糖藥如胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽，可改善上氣道擴(kuò)張肌肉功能的抗抑郁藥普羅替林、地昔帕明及5-羥色胺能藥物昂丹司瓊聯(lián)合氟西汀等^［^12］。此外尚有一些正在進(jìn)行臨床研究的藥物，如通過(guò)穩(wěn)定頸動(dòng)脈體活性從而降低環(huán)路增益的P2X3拮抗劑，以及可激活頦舌肌以維持上氣道穩(wěn)定性的鉀通道阻滯劑BAY 2586116等。目前有較好結(jié)果的藥物研究大多顯示OSA的嚴(yán)重程度出現(xiàn)輕到中度降低，但顯然呼吸暫停和低通氣并未完全消除。雖然目前尚不支持將這些藥物作為嚴(yán)重OSA的單獨(dú)治療，但或可作為輕度OSA的單藥治療及中重度OSA的補(bǔ)充治療。然而，藥物在患者不同睡姿和睡眠階段的有效性尚未明確論證。此外，鑒于已發(fā)表的研究中隨訪期多不超過(guò)半年，藥物治療的長(zhǎng)期有效性和潛在的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍不明確，而要想進(jìn)一步評(píng)估藥物對(duì)OSA嚴(yán)重程度和心血管等疾病預(yù)后的潛在臨床影響，在不同患者群體中進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和機(jī)制研究必不可少。

總之，OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要考慮不同臨床特征和不同病理生理表型，以及相關(guān)的靶器官損害；嚴(yán)重程度的評(píng)估需要考慮是否修改目前單一指標(biāo)AHI；治療決策應(yīng)該考慮病理生理亞型和疾病的靶器官損害，而不能只依賴于AHI的病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)（略）

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