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如果這篇文章很難懂

不要緊

不會(huì)直接往后翻

你只要了解這門學(xué)科

在現(xiàn)在是如何被應(yīng)用

就可以了

這是一部分讀起來(lái)上頭的文字，如果上頭，可跳過(guò)不讀

目前公認(rèn)的分子對(duì)接原理有兩個(gè)，一個(gè)是鎖鑰原理，一個(gè)是誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)。

鎖鑰模型（lock and key model）原理是E. Fisher于1894年提出并最早應(yīng)用于解釋受體與配體作用的理論模型，它認(rèn)為配體和受體之間通過(guò)幾何匹配和能量匹配而相互識(shí)別。突出除空間構(gòu)象上要相互匹配之外，二者間的相互作用還應(yīng)滿足能量匹配，即所謂的互補(bǔ)匹配原則———配體與受體二者要在空間立體結(jié)構(gòu)、靜電作用、范德華力作用、氫鍵及疏水作用等各方面互補(bǔ)匹配。鎖鑰模型中把受體和藥物分子作為剛性結(jié)構(gòu)處理，因此對(duì)藥物和受體結(jié)合前后三維結(jié)構(gòu)和構(gòu)象變化較小的過(guò)程做出很好的解釋，但對(duì)于結(jié)合前后構(gòu)象變化較大的解釋稍顯不足。

基于酶－底物（配體）相互作用時(shí)，酶的構(gòu)象受底物的誘導(dǎo)發(fā)生變化，Koshland提出了誘導(dǎo)契合理論（ induced fittheory ）。分子對(duì)接其實(shí)質(zhì)就是采用計(jì)算機(jī)技術(shù)，模擬酶和底物的結(jié)合過(guò)程，底物與相應(yīng)的酶結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)酶蛋白構(gòu)像發(fā)生改變，從而二者契合形成酶－底物復(fù)合物，但這種構(gòu)象的誘導(dǎo)變化是可逆的。誘導(dǎo)契合理論擴(kuò)展到藥物—受體相互作用，是受體分子與藥物結(jié)合和解離時(shí)，構(gòu)象發(fā)生可逆性變化。

下面還是些上頭的文字，

可跳過(guò)不讀

（1）剛體對(duì)接

指在對(duì)接計(jì)算過(guò)程中，參與對(duì)接的主體與客體分子構(gòu)像均不發(fā)生變化，唯獨(dú)只有分子的空間位置和姿態(tài)的改變。在這類對(duì)接中，主體和客體的空間形狀均被視為固定不變，所以其對(duì)接方法簡(jiǎn)易化最高，從而計(jì)算難度和計(jì)算量都較小。因此適合用于考察結(jié)構(gòu)比較大的體系，例如蛋白質(zhì)間及蛋白質(zhì)與核酸之間的對(duì)接。Stoddard 等采用剛性對(duì)接法，把配體和受體主鏈結(jié)構(gòu)當(dāng)作剛性處理，用二元對(duì)接方法成功地將麥芽糖和蛋白質(zhì)進(jìn)行了對(duì)接。

（2）半柔體對(duì)接

指在對(duì)接計(jì)算過(guò)程中，受體的構(gòu)像是剛性的，固定構(gòu)象不變，只允許配體的構(gòu)像在一定范圍內(nèi)變化，如固定某些非關(guān)鍵部位的鍵角與鍵長(zhǎng)等。半柔性對(duì)接方法因具備兼顧計(jì)算量與模型的預(yù)測(cè)能力，而被廣泛應(yīng)用于小分子和大分子（蛋白質(zhì)、酶或是核酸）間的對(duì)接。目前常用的分子對(duì)接程序有FIexX、DOCK、AutoDock等。

（3）柔體對(duì)接

在對(duì)接計(jì)算過(guò)程中，允許配體和受體的構(gòu)象發(fā)生自由變化，因其對(duì)接精確度非常高，且最接近于真實(shí)的對(duì)接情況，常用于精確考察分子間的識(shí)別情況。正因?yàn)槿狍w對(duì)接精度高，所以此類對(duì)接要求計(jì)算量巨大，且耗時(shí)長(zhǎng)，而對(duì)計(jì)算機(jī)軟硬件系統(tǒng)要求也很高。最具代表性的分子對(duì)接軟件為FIexX、Mang oni等用柔性的配體對(duì)柔性的受體進(jìn)行了對(duì)接。

這部分就當(dāng)作科普來(lái)讀吧

（1）為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化提供了有效的工具

研究小分子探針與細(xì)胞內(nèi)生物大分子的相互作用，確認(rèn)小分子在生物體內(nèi)的作用靶點(diǎn)，為新藥開發(fā)尋找新的突破口；以結(jié)構(gòu)生物學(xué)為基礎(chǔ)，對(duì)正常生理過(guò)程中及與肝癌、肝炎等疾病相關(guān)的重要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行系統(tǒng)的研究與分析，得到蛋白質(zhì)藥靶的三維結(jié)構(gòu)，進(jìn)行藥物與靶標(biāo)蛋白相互作用的動(dòng)力學(xué)模擬研究；同時(shí)充分利用現(xiàn)有藥物分子或中草藥有效成分，經(jīng)修飾和優(yōu)化，設(shè)計(jì)具有更高活性的先導(dǎo)化合物。

早期的藥物設(shè)計(jì)偏重于提高小分子活性的設(shè)計(jì)， 并取得一定的成果。藥物研究過(guò)程一般是先利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法找到在分子和細(xì)胞水平活性較好的化合物，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，即小分子要發(fā)展成藥物必須滿足：具有良好的吸收、分布、代謝和排泄性質(zhì)以及較低的毒性。在這個(gè)過(guò)程中，人們認(rèn)識(shí)到越早淘汰那些性質(zhì)較差的化合物，就越能更有效地減少人力、物力和藥物的開發(fā)周期。因此，發(fā)展、利用各種分子對(duì)接方法進(jìn)行新藥的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。

（2）利用有機(jī)小分子作為有效的工具來(lái)探測(cè)生命體系

因?yàn)樾》肿踊衔锬軌蚺c靶標(biāo)生物大分子作用并抑制或激活蛋白質(zhì)的生物功能。許多生物學(xué)家利用有機(jī)小分子作為有效的工具來(lái)探測(cè)生命體系。以分子對(duì)接為前提，幫助人們了解 DNA 損傷和修復(fù)的機(jī)理，合成出對(duì)某些與基因突變有關(guān)疾病的治療藥物。

此外，有學(xué)者用分子對(duì)接方法研究短小芽孢桿菌木聚糖酶與底物木聚糖的作用。因?yàn)槟揪厶侵饕嬖谟谵r(nóng)業(yè)產(chǎn)物中，如：秸稈，玉米棒子， 所以木聚糖酶可以降解這些農(nóng)業(yè)廢物。

（3）反向?qū)蛹暗鞍讛?shù)據(jù)庫(kù)搜尋在藥物研究中的應(yīng)用

近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)單個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的小分子藥物往往不適用于較為復(fù)雜疾病 （神經(jīng)性疾病、糖尿病、癌癥等），而臨床一些療效好的藥物往往同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)。因此，一種用于小分子配體潛在結(jié)合蛋白分子的搜尋新的配體—受體反向?qū)樱╮everse docking）方法被提出。反向?qū)蛹暗鞍讛?shù)據(jù)庫(kù)搜尋在藥物研究中主要體現(xiàn)在兩方面。

一方面是可以幫助生物活性己知但作用機(jī)制尚不明確的候選藥物（化學(xué)合成物或天然產(chǎn)物），確定其潛在結(jié)合的靶蛋白，從而為其作用機(jī)制的解析提供新思路。

另一方面是可以為已知藥物或藥物先導(dǎo)物（作用機(jī)制明確），提供化合物次級(jí)結(jié)合蛋白信息，此外，次對(duì)接還可以預(yù)測(cè)與藥物或候選藥物毒副作用相關(guān)的潛在作用蛋白，對(duì)藥物研發(fā)候選分子的安全性評(píng)價(jià)提供了一種便捷、高效的工具。

（4）分子對(duì)接在新藥開發(fā)早期藥理學(xué)研究的應(yīng)用

各類藥物的安全性和有效性的評(píng)估仍主要基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但在實(shí)驗(yàn)中這種較高劑量的藥物通常顯示出一些過(guò)量的跡象，這引起了關(guān)于準(zhǔn)確性和可靠性的問(wèn)題。另外就是動(dòng)物的安全性和有效性研究非常昂貴，或者它會(huì)引起道德和倫理問(wèn)題。根據(jù)FDA的報(bào)告，超過(guò)90％的有希望的新化學(xué)實(shí)體（NCEs）在人體試驗(yàn)中失敗，原因可能是療效或安全性問(wèn)題。從制藥行業(yè)的角度來(lái)看，為了盡量避免NCEs開發(fā)中后期的失敗，分子對(duì)接研究主要在開發(fā)過(guò)程的早期階段進(jìn)行。

重

點(diǎn)

來(lái)

了

這部分要打起精神來(lái)認(rèn)真閱讀