初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的穿刺病理Gleason評(píng)分10分前列腺癌的臨床特點(diǎn)

麥智鵬1，嚴(yán)維剛1，紀(jì)志剛1，李漢忠1，張福泉2，胡 克2，肖 雨3

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1泌尿外科2放射治療科3病理科，北京100730

【摘要】目的 分析初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的穿刺病理Gleason評(píng)分為10分前列腺癌的臨床特點(diǎn)并探討外放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。方法 2003年1月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院收治初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Gleason評(píng)分10分前列腺癌患者9例。所有患者均接受全盆腔外放療聯(lián)合長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療。全盆腔外放療的照射劑量為50.0 Gy，前列腺、雙側(cè)精囊腺及區(qū)域陽(yáng)性淋巴結(jié)加量至76.2～78.0 Gy。內(nèi)分泌治療采用最大限度雄激素阻斷:口服抗雄激素藥物加每月注射一次黃體生成素釋放激素類(lèi)似物。分析患者臨床特點(diǎn)及聯(lián)合治療效果，并運(yùn)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。結(jié)果 患者中位隨訪時(shí)間為4.8年 (26～75個(gè)月)。治療前中位血清前列腺特異性抗原 (prostate specific antigen，PSA)為11.2 μg/L，其中6例低于20 μg/L，3例高于70 μg/L。中位穿刺活檢針數(shù)陽(yáng)性率為90.9%。TNM分期:3例T2c，4例T3a，2例T3b;6例N0，3例N1;9例M0。隨訪期間，6例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，其中5例進(jìn)一步發(fā)展為轉(zhuǎn)移性前列腺癌;4例患者死亡，其中3例死于前列腺癌。5年無(wú)生化復(fù)發(fā)率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、腫瘤特異性生存率及總體生存率分別為28.6%、57.1%、66.7% 和57.1%。5例出現(xiàn)1～2級(jí)早期放療胃腸道不良反應(yīng)，6例出現(xiàn)1～2級(jí)早期泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，無(wú)晚期胃腸道及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。無(wú)骨折、心血管意外等嚴(yán)重內(nèi)分泌治療并發(fā)癥。結(jié)論 初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的穿刺病理Gleason評(píng)分10分前列腺癌常伴穿刺陽(yáng)性范圍大、腫瘤分期偏晚等高危因素，患者通常預(yù)后不良，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療等及時(shí)和積極的綜合治療方案往往是必需的。

【關(guān)鍵詞】前列腺癌;穿刺病理;綜合療法;治療效果

Med J PUMCH，2016，7(4):275－279

前列腺癌組織病理評(píng)價(jià)劃分為主要分級(jí)區(qū)和次要分級(jí)區(qū)，每區(qū)的Gleason分值為1～5，這兩個(gè)分級(jí)區(qū)的Gleason分值相加即為Gleason評(píng)分［1］。Gleason評(píng)分是前列腺癌患者治療效果的主要預(yù)后因素之一［2］。通常，Gleason評(píng)分8～10分的患者被統(tǒng)一劃分為高危組［3-4］。然而，近年來(lái)有研究表明 Gleason評(píng)分8、9或10分的患者治療預(yù)后不一致，分值越高，預(yù)后越差［5-6］。Gleason評(píng)分10分，即Gleason評(píng)分5+5，是最少見(jiàn)、前列腺癌組織分化最差的病理分級(jí)類(lèi)型［7］，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)此類(lèi)前列腺癌的單獨(dú)研究較少。本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院近10年診治的初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的穿刺病理Gleason評(píng)分為10分前列腺癌患者的臨床特點(diǎn)及外放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效進(jìn)行探討。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

2003年1月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院診治的穿刺病理證實(shí)為Gleason評(píng)分10分前列腺癌患者，所有患者治療前均進(jìn)行病史采集、體格檢查、血清前列腺特異性抗原 (prostate specific antigen，PSA)檢測(cè)、常規(guī)化驗(yàn)檢查、胸部X線片、胸腹盆CT或磁共振成像和全身骨顯像檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn):輔助檢查明確提示腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

治療方法

所有患者均接受全盆腔外放療聯(lián)合長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療。外放療采用6MV-X線調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。CT模擬定位掃描范圍從L2椎體到恥骨聯(lián)合下10 cm，掃描層厚 5 mm。臨床靶體積 (clinical target volume，CTV)包括前列腺、雙側(cè)精囊腺及盆腔淋巴結(jié)區(qū)，計(jì)劃靶體積 (planning target volume，PTV)為 CTV外10 mm，后方直腸外擴(kuò)5 mm。全盆腔外放療的照射劑量為50.0 Gy，前列腺、雙側(cè)精囊腺及區(qū)域陽(yáng)性淋巴結(jié)加量至76.2～78.0 Gy，分隔照射劑量采用常規(guī)分隔照射，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療方案采用最大限度雄激素阻斷:口服抗雄激素藥物 (比卡魯胺50 mg每天1次或氟他胺250 mg每天3次)，同時(shí)每月注射一次黃體生成素釋放激素類(lèi)似物 (戈舍瑞林3.6 mg、亮丙瑞林3.75 mg或曲普瑞林3.75 mg)。

隨訪方案

治療開(kāi)始前3個(gè)月每月隨訪一次，之后每3個(gè)月隨訪一次，2年后改為每6個(gè)月隨訪一次。隨訪方式均為門(mén)診復(fù)診，隨訪期間復(fù)查血清PSA;若腫瘤進(jìn)展，則根據(jù)情況縮短復(fù)查時(shí)間間隔，必要時(shí)檢查胸腹盆部CT、全身骨顯像等以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。生化復(fù)發(fā)定義為PSA值降至最低點(diǎn)后升高并超過(guò)最低點(diǎn)2.0 μg/L以上。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

結(jié)果

圖1 Gleason評(píng)分為10分的前列腺癌患者無(wú)生化復(fù)發(fā)曲線

一般情況

2003年1月至2014年3月北京協(xié)和醫(yī)院共診治穿刺病理Gleason評(píng)分為10分的前列腺癌患者13例，其中4例因全身骨顯像檢查明確提示遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移被排除，9例患者納入本研究，年齡64～85歲，中位年齡72歲;前列腺體積25.6～60.1 ml，中位體積43.2 ml;穿刺活檢針數(shù)陽(yáng)性率為45.5% ～100%，中位值為90.9%。治療前血清 PSA分別為:6.6、7.0、7.3、9.1、11.2、15.6、77.4、100.3和112.8 μg/L，中位值為11.2 μg/L。TNM分期:3例T2c，4例T3a，2例T3b;6例N0，3例N1;9例均為M0。

生存和預(yù)后情況

9例患者隨訪時(shí)間26～75個(gè)月，中位時(shí)間58個(gè)月 (4.8年)。隨訪期間，6例生化復(fù)發(fā)，分別發(fā)生在放療結(jié)束后9、11、29、43、51和62個(gè)月。5例患者進(jìn)一步出現(xiàn)遠(yuǎn)處骨轉(zhuǎn)移，分別發(fā)生在放療結(jié)束后15、23、39、68和72個(gè)月。4例死亡，其中3例分別在放療結(jié)束后41、57和72個(gè)月死于前列腺癌，1例在放療結(jié)束后26個(gè)月死于腦出血。總體5年無(wú)生化復(fù)發(fā)率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、腫瘤特異性生存率及總體生存率分別為28.6%、57.1%、66.7%和57.1%?？傮w無(wú)生化復(fù)發(fā)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤特異性Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1～3。

放療和內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)

早期放療胃腸道不良反應(yīng):4例無(wú)不良反應(yīng)，1級(jí)4例，2級(jí)1例，主要表現(xiàn)為直腸下墜、腹瀉或便血等，無(wú)大便失禁或腸瘺等。早期放療泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng):3例無(wú)不良反應(yīng)，1級(jí)4例，2級(jí)2例，主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛或尿中帶血等。9例患者均未出現(xiàn)晚期放療胃腸道及泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。內(nèi)分泌治療并發(fā)癥:4例出現(xiàn)性欲減退、男性乳房發(fā)育或乳房疼痛，5例出現(xiàn)潮熱，無(wú)骨折、心血管意外等嚴(yán)重內(nèi)分泌治療并發(fā)癥。

圖2 Gleason評(píng)分為10分的前列腺癌患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移曲線

圖3 Gleason評(píng)分為10分的前列腺癌患者腫瘤特異性生存曲線

討論

在前列腺癌病理組織中，Gleason評(píng)分為5分的癌腫分化極差，其特點(diǎn)是:(1)單個(gè)的腫瘤細(xì)胞或形成腫瘤細(xì)胞呈條索狀生長(zhǎng);(2)不形成腺腔而是成片生長(zhǎng);(3)篩狀結(jié)構(gòu)伴有粉刺樣壞死［1］。患者前列腺活檢病理結(jié)果中含有Gleason評(píng)分5分通常提示預(yù)后不良。Sabolch等［8］報(bào)道718例活檢病理結(jié)果含或不含Gleason評(píng)分5分的患者，8年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為61%和89%，腫瘤特異性生存率則分別為55%和98%。類(lèi)似地，Nanda等［9］指出Gleason評(píng)分8分和Gleason評(píng)分9～10分患者的中位生化復(fù)發(fā)時(shí)間分別為5.4年和4.5年。

近年來(lái)有研究表明Gleason評(píng)分8、9或10分治療預(yù)后不一致，患者評(píng)分分值越高，預(yù)后越差。Stock等［5］對(duì)181例Gleason評(píng)分8～10分患者進(jìn)行近距離治療聯(lián)合外放療和內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示Gleason評(píng)分8、9和10分患者的8年無(wú)生化復(fù)發(fā)率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和腫瘤特異性生存率分別為84%、86%和92%(8分)，55%、76%和 80% (9分)，30%、30%和62.5% (10分)。Ellis等［6］也指出穿刺病理 Gleason評(píng)分9～10分可區(qū)別于Gleason評(píng)分8分，作為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)于Gleason評(píng)分10分前列腺癌的治療方式，雖然目前未有統(tǒng)一意見(jiàn)，但考慮此類(lèi)患者初診時(shí)就是局部晚期前列腺癌或已存在微轉(zhuǎn)移灶，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療往往是首選的治療方案。采用前列腺癌根治術(shù)治療此類(lèi)患者近年來(lái)亦見(jiàn)報(bào)道，但患者來(lái)源往往具有選擇性。如Ellis等［6］報(bào)道手術(shù)治療259例Gleason評(píng)分9～10分前列腺癌患者，其平均術(shù)前血清PSA 8.9 μg/L、穿刺針數(shù)中平均只有2針穿刺病理陽(yáng)性，而且陽(yáng)性針中癌細(xì)胞平均只占穿刺組織細(xì)胞的56%。傳統(tǒng)上，常規(guī)照射劑量的外放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以作為高危前列腺癌的治療方案［10-11］，但提高外照射劑量并行盆腔淋巴結(jié)照射治療可以提高療效。Zelefsky等［12］分析外照射劑量在早期前列腺癌中的治療效果，低照射劑量和更高照射劑量的10年生化復(fù)發(fā)率分別為55%和41%，高劑量組與更低的生化復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)。對(duì)于高危前列腺癌，在外放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療中，內(nèi)分泌治療的應(yīng)用時(shí)間尚未明確。Bolla等［13］認(rèn)為相對(duì)于短時(shí)間 (6個(gè)月)的內(nèi)分泌治療，長(zhǎng)期 (≥2年)內(nèi)分泌治療更能顯著提高患者的總體生存率。Zelefsky等［12］同樣建議高劑量的外放療聯(lián)合長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療應(yīng)作為高危前列腺癌的治療方式。

本研究中，前列腺穿刺Gleason評(píng)分10分患者具有以下臨床特點(diǎn)。(1)患者可伴高或低血清PSA值:6例患者的治療前血清PSA低于20 μg/L，其中位值為8.2 μg/L;其余3例患者治療前血清PSA均高于70 μg/L，其中位值為100.3 μg/L。高 Gleason評(píng)分患者低PSA值可以解釋為高Gleason評(píng)分腫瘤分化極差，以致腺體上皮細(xì)胞缺乏表達(dá)PSA的編碼基因［14］。(2)腫瘤范圍較廣:穿刺活檢針數(shù)陽(yáng)性率為45.5%～100%，中位值為90.9%。這與Gleason評(píng)分10分的病理特點(diǎn)相符合［7］。(3)TNM分期均為高危: 9例患者TNM分期均≥T2c，且部分伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組患者均行全盆腔外放射治療聯(lián)合長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療，中位隨訪4.8年，總體5年無(wú)生化復(fù)發(fā)率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、腫瘤特異性生存率及總體生存率分別為28.6%、57.1%、66.7%和57.1%，患者不甚樂(lè)觀的治療效果提示Gleason評(píng)分10分前列腺癌治療預(yù)后不理想。但本研究限于樣本量小、隨訪時(shí)間短，得出的結(jié)論尚需隨機(jī)的、更大樣本量的研究支持。

綜上，初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的穿刺病理Gleason評(píng)分10分前列腺癌常伴穿刺陽(yáng)性范圍大、腫瘤分期偏晚等高危因素，患者通常預(yù)后不良，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療等及時(shí)和積極的綜合治療方案往往是必需的。

參 考 文 獻(xiàn)：

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Clinical Characteristics of Gleason Score 10 Prostate Cancer on Core Biopsy without Distant Metastases at Initial Diagnosis

MAI Zhi-peng1，YAN Wei-gang1，JI Zhi-gang1，LI Han-zhong1，ZHANG Fu-quan2，HU Ke2，XIAO Yu3

1Department of Urology，2Department of Radiation Oncology，3Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

Corresponding author：YAN Wei-gang Tel:010-69156031，E-mail:yanwg111@126．com

【Abstract】Objective To analyze the clinical characteristics of patients with Gleason score 10 prostate cancer on core biopsy and without distant metastases when first diagnosed，and to evaluate the effectiveness of external radiotherapy combined with hormone therapy in these patients．Methods From January 2003 to March 2014，9 patients were identified as Gleason score 10 prostate cancer without distant metastases when first diagnosed at Peking Union Medical College Hospital．All the patients were treated by whole pelvic external radiotherapy and long-term hormone therapy．The whole pelvic radiation dose was 50.0 Gy，the boost dose for the whole prostate，bilateral seminal vesicles，and regional positive lymph nodes ranged from 76.2 to 78.0 Gy．The hor-mone therapy used maximal androgen blockade，i.e．oral anti-androgen drugs plus monthly injection of luteinizing hormone-releasing hormone analogs．We assessed the clinical characteristics of the patients and the treatment outcomes of the combination therapy．Survival curves were calculated using the Kaplan-Meier method．Results The median follow-up was 4.8 years(26－75 months)．The median pre-treatment serum prostate specific antigen(PSA)level was 11.2 μg/L．The pre-treatment PSA levels were lower than 20 μg/L in 6 patients，and higher than 70 μg/L in 3 patients．The median percentage of positive biopsy cores was 90.9%．In TNM staging，3，4，and 2 cases were classified as T2c，T3a，and T3b，respectively;6 and 3 cases were classified as N0and N1，respectively;and all the 9 cases were classified as M0．Six patients developed biochemical failure，5 of which progressed into distant metastasis．Four patients died during the follow-up period，3 of which died of prostate cancer．The 5-year biochemical failure-free survival(BFFS)，distant metastasis-free survival(DMFS)，cancer-specific survival(CSS)，and overall survival(OS)were 28.6%，57.1%，66.7%，and 57.1%，respectively．Five patients experienced grade 1－2 acute gastrointestinal(GI)toxicity and 6 patients developed grade 1－2 acute genitourinary(GU)toxicity due to radiotherapy．No late GI or GU toxicity was reported．No bone fracture，cardiovascular event，or other severe hormone therapy-related complications was detected．Conclusions Gleason score 10 prostate cancer without distant metastases when first diagnosed may be often combined with high risk factors such as high percentage of positive biopsy cores，and advanced tumor stage．Timely and active comprehensive treatments including external radiotherapy and hormone therapy are usually necessary because these patients generally have unfavorable prognosis．

【Key words】prostate cancer;biopsy pathology;combined therapy;treatment effect

通信作者：嚴(yán)維剛 電話(huà):010-69156031，E-mail:yanwg111@126．com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.25

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1674-9081(2016)04-0275-05

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.007

(收稿日期：2015-04-27)