期刊來(lái)源：中華泌尿外科雜志, 2018,39(10) : 790-793
作者：韓博 黃教悌
前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，2018年在美國(guó)的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第1位，死亡率居第2位［1］。近年來(lái)，由于生活方式的改變、人口老齡化及血清前列腺特異性抗原(PSA) 篩查的逐步推廣，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率快速增長(zhǎng)［2-3］。本文簡(jiǎn)要綜述2018年關(guān)于前列腺癌病理研究的新進(jìn)展。
一、前列腺癌新的WHO/國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology, ISUP)分級(jí)分組系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)分層
前列腺癌的生物學(xué)行為具有高度異質(zhì)性，大多數(shù)相對(duì)惰性，進(jìn)展緩慢，僅 10%~15%的前列腺癌為侵襲性。如何精準(zhǔn)判定腫瘤的惰性與侵襲性，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療是目前臨床中重要的問(wèn)題［4］。與術(shù)前PSA水平、腫瘤分期、外科手術(shù)切緣狀態(tài)相比，Gleason分級(jí)系統(tǒng)仍是用來(lái)評(píng)價(jià)前列腺癌有無(wú)侵襲性及判定患者預(yù)后最重要的指標(biāo)［4］。經(jīng)過(guò)10余年的發(fā)展，在2004版Gleason分級(jí)的基礎(chǔ)上，2016版泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類進(jìn)行了諸多更新和完善［5］。例如，篩狀結(jié)構(gòu)癌歸為Gleason 4級(jí)；出現(xiàn)粉刺樣壞死即可為Gleason 5級(jí)；無(wú)論在穿刺活檢還是根治標(biāo)本中，Gleason評(píng)分為7分的診斷均建議列出Gleason 4級(jí)成分所占的比例等。更為重要的是，新版WHO采納了2014年ISUP共識(shí)會(huì)議上提出的新分級(jí)分組系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)Gleason總評(píng)分和疾病危險(xiǎn)度的不同將前列腺癌分為5個(gè)組，分級(jí)分組1組（Gleason評(píng)分≤6分）、分級(jí)分組2組（Gleason評(píng)分3 4分）、分級(jí)分組3組（Gleason評(píng)分4 3分）、分級(jí)分組4組（Gleason評(píng)分8分）、分級(jí)分組5組（Gleason評(píng)分9和10分）［6］。2018年，多項(xiàng)研究結(jié)果提示該系統(tǒng)可很好地彌補(bǔ)原有單純Gleason評(píng)分對(duì)前列腺癌生物學(xué)行為預(yù)估不精確的局限性。Kirmiz等［7］分析單中心8 052例前列腺癌患者的資料，結(jié)果顯示，與原有的Gleason評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分組相比，新分級(jí)分組系統(tǒng)可以更好地預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。Kato等［8］采用多因素分析發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用ISUP分級(jí)分組系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)特別注意分級(jí)分組2組和3組中可能存在Gleason 5級(jí)成分 (腫瘤占比<5%) 的情況。與無(wú)Gleason 5級(jí)成分的分級(jí)分組2組和3組前列腺癌患者相比，含有Gleason 5級(jí)成分的患者根治術(shù)后腫瘤生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加(P<0.001)。因此，在病理診斷報(bào)告中應(yīng)予以注明并注意和ISUP分級(jí)分組系統(tǒng)進(jìn)行整合，這樣可更好地對(duì)患者進(jìn)行復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床管理。值得注意的是，新WHO/ISUP分級(jí)分組系統(tǒng)主要的參考依據(jù)是生化復(fù)發(fā)的有無(wú)，而非臨床復(fù)發(fā)或腫瘤特異性死亡。使用大樣本長(zhǎng)期隨訪資料對(duì)該分級(jí)分組系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和更精準(zhǔn)區(qū)分是今后重要研究課題之一。例如，分級(jí)分組4組中Gleason評(píng)分3 5分和5 3分兩個(gè)亞組的臨床預(yù)后是否完全相同，值得進(jìn)一步分析。
二、導(dǎo)管內(nèi)癌和篩狀癌
導(dǎo)管內(nèi)癌和篩狀癌是兩種需要特別關(guān)注的形態(tài)學(xué)病變。近年來(lái)，除高級(jí)別Gleason評(píng)分外，越來(lái)越多的證據(jù)提示前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌和篩狀癌與侵襲性前列腺癌及不良預(yù)后密切相關(guān)［9-10］。導(dǎo)管內(nèi)癌的定義是腺泡內(nèi)和/或?qū)Ч軆?nèi)上皮的腫瘤性增生，具有部分高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的特征，但其組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)的異形性更高［11］。由于導(dǎo)管內(nèi)癌與高級(jí)別、高分期前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，因此在2016版WHO組織學(xué)分類中被首次明確為前列腺腺癌的一種組織學(xué)類型［5］。2018年，有2項(xiàng)研究對(duì)導(dǎo)管內(nèi)癌和粉刺樣壞死的關(guān)系進(jìn)行了探討。粉刺樣壞死是Gleason評(píng)分系統(tǒng)中5級(jí)的表現(xiàn)之一。Fine等［12］發(fā)現(xiàn)與浸潤(rùn)性癌相比，粉刺樣壞死更多地出現(xiàn)在導(dǎo)管內(nèi)癌中。Acosta等［13］的研究結(jié)果提示直徑501~1 000 μm的粉刺樣壞死更多見于導(dǎo)管內(nèi)癌,而>1 000μm 及位于前列腺周圍軟組織1 mm內(nèi)的粉刺樣壞死更多出現(xiàn)在浸潤(rùn)性腺癌中。近年來(lái)，盡管大多數(shù)病理學(xué)家已經(jīng)接受導(dǎo)管內(nèi)癌是浸潤(rùn)性癌侵入良性導(dǎo)管/腺泡系統(tǒng)的一種病變，但也有觀點(diǎn)提出在少數(shù)情況下導(dǎo)管內(nèi)癌可能是前驅(qū)病灶［9］。因此，導(dǎo)管內(nèi)癌的確切生物學(xué)本質(zhì)和克隆演變值得進(jìn)一步研究。我們認(rèn)為，結(jié)合激光捕獲顯微切割和高通量下一代測(cè)序的方法對(duì)解決這個(gè)問(wèn)題有很大幫助。最近Lindberg等［14］利用全基因組測(cè)序證明了腫瘤進(jìn)展期間，導(dǎo)管內(nèi)癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的克隆病變相似。導(dǎo)管內(nèi)癌患者的預(yù)后很差，可能的解釋是某些導(dǎo)管內(nèi)癌發(fā)生的基因改變具有致死性。重要的是，這些致死性基因可能具有提示預(yù)后和指導(dǎo)靶向治療的作用。此外，能否將導(dǎo)管內(nèi)癌納入前列腺癌獨(dú)特的分子分型并使其具有臨床應(yīng)用價(jià)值，也引起研究者的興趣。2018年的研究結(jié)果表明,導(dǎo)管內(nèi)癌可能會(huì)對(duì)雄激素剝奪治療產(chǎn)生抵抗。Yamamoto等［15］研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)癌是伴轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (castration resistant prostate cancer, CRPC) 患者的獨(dú)立預(yù)后因素。具有導(dǎo)管內(nèi)癌的患者可能從以多西他賽為基礎(chǔ)的一線化療中獲益，而非抗雄治療。
篩狀癌是Gleason評(píng)分系統(tǒng)中4級(jí)的一種亞型，一般被認(rèn)為較無(wú)篩狀癌的4級(jí)其它亞型更有侵襲性。2018年初，Truong等［16］對(duì)前列腺癌篩狀結(jié)構(gòu)的歷史演變和目前認(rèn)識(shí)進(jìn)行了綜述。篩狀癌的有無(wú)是根治性前列腺切除術(shù)后判定患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立參數(shù)［16-17］。而且有證據(jù)表明，與同樣級(jí)別的篩狀癌相比，無(wú)篩狀結(jié)構(gòu)的4級(jí)前列腺癌（融合、腺體發(fā)育不良及腎小球樣結(jié)構(gòu))患者可能不會(huì)表現(xiàn)出侵襲性生物學(xué)行為。因此篩狀癌應(yīng)作為主動(dòng)監(jiān)視的排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)待［16］。目前ISUP并不要求前列腺活檢報(bào)告中描述癌灶篩狀結(jié)構(gòu)的有無(wú)，但在治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，對(duì)Gleason 4級(jí)形態(tài)學(xué)的精準(zhǔn)描述可能會(huì)對(duì)泌尿外科醫(yī)生有所幫助。
三、前列腺癌的新型分子標(biāo)志物和分子病理分型
除Gleason評(píng)分等傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)指標(biāo)外，在過(guò)去的20年間，研究者篩選了一系列可用于輔助判定預(yù)后的分子標(biāo)志物。2018年，多項(xiàng)研究報(bào)道了新型的分子標(biāo)志物。Wu等［18］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶12基因的失活是一部分轉(zhuǎn)移性CRPC患者的特征，該組患者可從抗腫瘤免疫治療中獲益。此外，Quigley等［19］通過(guò)對(duì)101例轉(zhuǎn)移性CRPC患者的深度全基因組和轉(zhuǎn)錄組整合分析，鑒定了影響腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的某些關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的變異體。他們?cè)?1％的患者中觀察到，在雄激素受體（androgen receptor, AR）啟動(dòng)子上游624kb的位置，有串聯(lián)式基因間增強(qiáng)子區(qū)的擴(kuò)增，該增強(qiáng)子區(qū)的擴(kuò)增與AR表達(dá)增加密切相關(guān)。結(jié)構(gòu)變異的類別與不同的DNA修復(fù)缺陷相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在翻譯后與MYC基因調(diào)節(jié)相關(guān)的lncRNA中，串聯(lián)重復(fù)熱點(diǎn)也發(fā)生在MYC基因附近。這些研究結(jié)果提供了結(jié)構(gòu)變異如何影響轉(zhuǎn)移性CRPC中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的全新視角。值得關(guān)注的是，除PTEN基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的缺失外，某些轉(zhuǎn)錄因子組標(biāo)簽、腫瘤相關(guān)基因啟動(dòng)子的甲基化在評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后方面，可能有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［20］。
如何整合重要的致病基因?qū)η傲邢侔┻M(jìn)行精準(zhǔn)的分子病理分型是病理工作者的一項(xiàng)重要工作。目前國(guó)際上已經(jīng)初步形成了一些針對(duì)前列腺癌的分子病理分型方法，其中最著名的是基于癌癥基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的前列腺癌分子分型。研究者通過(guò)分析其中333例前列腺癌患者的基因突變、表觀遺傳學(xué)特征及基因表達(dá)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，74%的前列腺癌可以分為7個(gè)分子亞型，包括4種基因融合［ETS 相關(guān)基因（ETS-related gene，ERG）、ETS 剪接體1(ETS variant 1，ETV1)、ETV2、FLI1］和3種基因突變（SPOP、FOXA1、IDH1)［21］。在西方國(guó)家，涉及前列腺癌的最常見基因改變是ETS家族基因融合（主要涉及ERG、ETV1、ETV4和FLI1）［21］。Tomlins等［22］研究發(fā)現(xiàn)跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease, serine 2，TMPRSS2） ERG融合基因在西方國(guó)家前列腺癌中的發(fā)生率為40%~50%。近年來(lái)，研究者也在嘗試針對(duì)中國(guó)前列腺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)的分子分類。Ren等［23］通過(guò)對(duì)65例中國(guó)前列腺癌患者的全基因組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，識(shí)別了可能驅(qū)動(dòng)前列腺癌進(jìn)展的重要基因改變，為分子病理分型提供了可能。Zhang等［24］的研究結(jié)果顯示，IDH1突變亞型在我國(guó)前列腺癌中的發(fā)生率為0.6%（2/336）并有獨(dú)特的臨床病理特征。雖然國(guó)內(nèi)外已有前列腺癌組學(xué)生物標(biāo)記的基礎(chǔ)研究成果［25］，但目前尚無(wú)法滿足臨床個(gè)性化的精準(zhǔn)診療需求。因此，與肺癌等其他腫瘤相比，前列腺癌的分子病理分型還有較長(zhǎng)的路要走。
四、 雄激素剝奪治療相關(guān)的前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌
雄激素剝奪治療相關(guān)的前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)是一種預(yù)后極差的前列腺癌，主要出現(xiàn)在CRPC的后期治療階段，一般是普通前列腺癌患者在接受強(qiáng)效AR抑制劑治療后發(fā)生轉(zhuǎn)化所致［26-27］。近年來(lái)，由于阿比特龍和恩雜魯胺等藥物的廣泛應(yīng)用，t-NEPC的發(fā)生率亦明顯上升［28］。臨床上，主要表現(xiàn)為低PSA水平、高腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷和對(duì)雄激素剝奪治療快速產(chǎn)生耐藥等［26］。雖然腫瘤最初對(duì)鉑類藥物有明確反應(yīng)性，但持續(xù)時(shí)間很短。目前，t-NEPC的發(fā)生機(jī)制尚不明確。一種解釋是由于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞不表達(dá)AR并且對(duì)靶向AR信號(hào)傳導(dǎo)的激素療法具有抗性，因此，雄激素剝奪療法在抑制普通前列腺癌細(xì)胞增殖并使患者臨床癥狀緩解的同時(shí)，可能使神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞得以保留并富集。增加的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞在雄激素剝奪條件下可以支持相鄰的上皮腫瘤細(xì)胞的存活，并導(dǎo)致治療抗性的發(fā)生［29］。
組織學(xué)上，t-NEPC可表現(xiàn)為純小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma, SCNC）。事實(shí)上，原發(fā)性SCNC非常罕見，占前列腺癌的比例≤1％。然而，這種特殊表型在激素治療后的復(fù)發(fā)性腫瘤中相當(dāng)普遍，包括常規(guī)雄激素剝奪治療或阿比特龍/恩雜魯胺治療后［29］。除常規(guī)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物嗜鉻素A、突觸素和CD56外，最近的研究結(jié)果顯示FOXA2是SCNC的敏感和特異性標(biāo)志物，可以幫助病理醫(yī)生診斷［30］。有趣的是，相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子FOXA1抑制神經(jīng)內(nèi)分泌分化。其他可能協(xié)助診斷的免疫組化標(biāo)志物包括P53、轉(zhuǎn)錄終止因子1 (transcription termination factor 1，TTF-1)、CD44陽(yáng)性和RB、CyclinD1陰性表達(dá)［29］。值得注意的是，組織形態(tài)學(xué)仍然是SCNC病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。t-NEPC的另一種組織表現(xiàn)形式是SCNC和腺癌的混合存在。既往的臨床研究結(jié)果表明，SCNC和腺癌可能具有不同的轉(zhuǎn)移模式，前者通常轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和骨，后者常轉(zhuǎn)移至內(nèi)臟器官，特別是肝臟。然而，2018年的一項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果顯示，兩種組織學(xué)類型沒(méi)有優(yōu)先的轉(zhuǎn)移模式［31］。臨床上，原發(fā)性SCNC的腫瘤細(xì)胞不表達(dá)PSA和AR。然而，最近對(duì)t-NEPC的研究結(jié)果顯示，AR在腫瘤細(xì)胞中常陽(yáng)性表達(dá)，但是盡管細(xì)胞核中存在AR蛋白質(zhì)表達(dá)，但AR的轉(zhuǎn)錄活性很低，這表明表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能抑制AR功能［31］。
由于t-NEPC預(yù)后極差，缺乏治療手段，識(shí)別新的治療相關(guān)分子靶點(diǎn)極為重要。最近的研究已經(jīng)確定了t-NEPC的一些關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因特征，如MYCN和AURKA的擴(kuò)增［32］，腫瘤抑制基因TP53和RB1的表達(dá)缺失等［33］。雄激素受體抑制基因，如BRN2和PEG10，也與t-NEPC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［34-35］。此外，SOX2和EZH2等基因表達(dá)的上調(diào)，可促進(jìn)譜系可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌分化［27］。有趣的是，最近的多項(xiàng)研究結(jié)果提示，RNA剪切因子SRRM4可以通過(guò)多潛能性基因網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)NEPC的發(fā)生和進(jìn)展［36-39］。因此，強(qiáng)效AR信號(hào)通路抑制劑的使用可促進(jìn)CRPC狀態(tài)下的腺癌以克隆演變的方式向t-NEPC轉(zhuǎn)化。對(duì)t-NEPC發(fā)生機(jī)制的最新研究進(jìn)展有助于篩選治療t-NEPC的新型藥物。
五、總結(jié)及展望
2018年，越來(lái)越多的臨床病理數(shù)據(jù)支持2016版WHO/ISUP新分級(jí)分組系統(tǒng)在預(yù)測(cè)前列腺癌預(yù)后及風(fēng)險(xiǎn)分層中的價(jià)值；對(duì)前列腺癌兩種重要的形態(tài)學(xué)病變導(dǎo)管內(nèi)癌和篩狀癌的識(shí)別日益被病理醫(yī)生重視和關(guān)注；研究者們對(duì)前列腺癌分子病理分型的研究也越來(lái)越深入。另一方面，隨著治療CRPC新藥的不斷涌現(xiàn)，t-NEPC的發(fā)生機(jī)制和治療策略成為基礎(chǔ)病理研究的熱點(diǎn)。前列腺癌的全基因組、轉(zhuǎn)錄組、定量蛋白質(zhì)組及高靈敏代謝組等多維度的組學(xué)研究，對(duì)識(shí)別關(guān)鍵基因或網(wǎng)絡(luò)通路及其調(diào)控異常在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制，尋找前列腺癌的預(yù)后診斷標(biāo)志物并篩選新的治療靶點(diǎn)具有重要臨床意義。
參考文獻(xiàn)（略）
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