隨著對(duì)NSCLC分子生物學(xué)研究的不斷深入，晚期NSCLC靶向治療取得了顯著的進(jìn)展。近年來，新的靶向治療藥物，新的分子標(biāo)志物和新的檢測方法不斷涌現(xiàn)。如何高效準(zhǔn)確的進(jìn)行分子標(biāo)志物的檢測，成為臨床亟需解決的問題。近期，CAP/IASLC/AMP在2013版《肺癌患者EGFR/ALK- TKI治療分子檢測指南》的基礎(chǔ)上，檢索最新的研究，發(fā)布更新的肺癌患者分子檢測指南。
背景
2013年，美國病理醫(yī)師學(xué)會(huì)（CAP）/國際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）/美國分子病理醫(yī)師學(xué)會(huì)（AMP）發(fā)布《肺癌患者EGFR/ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療分子檢測指南》，指南針對(duì)5大方面問題提出了37條建議，標(biāo)志著針對(duì)EGFR突變及ALK融合基因陽性肺癌全球化檢測規(guī)范正式形成。時(shí)隔5年，新的靶向藥物、新的生物標(biāo)志物以及新的檢測技術(shù)不斷涌現(xiàn)，亟需新的檢測指南來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。近期，CAP/IASLC/AMP發(fā)布了更新的分子檢測指南，指導(dǎo)臨床上如何選擇合適的肺癌患者接受靶向治療。
本次更新的指南對(duì)2013版指南中的3條建議進(jìn)行了更新，并針對(duì)以下5大方面問題提出了新的建議：
問題：對(duì)于肺癌患者，哪些新的基因應(yīng)該被檢測？
在本次更新的指南中，將分子標(biāo)志物分為3類：
1. 必須檢測的分子標(biāo)志物：包括EGFR，ALK和ROS1，對(duì)于腫瘤組織中含有腺癌成分的肺癌患者，要進(jìn)行常規(guī)檢測。
2. 應(yīng)該檢測的分子標(biāo)志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向測序panel應(yīng)該包括這些基因，檢測結(jié)果可以指導(dǎo)患者參加臨床試驗(yàn)，但對(duì)于只能進(jìn)行單基因檢測的實(shí)驗(yàn)室，不推薦常規(guī)檢測。
3. 正在研究中的潛在分子標(biāo)志物：目前不推薦臨床常規(guī)檢測。
問題：對(duì)于肺癌組織中沒有腺癌成分的患者，是否應(yīng)該進(jìn)行分子檢測？
1. 專家共識(shí)：對(duì)于組織學(xué)類型為非腺癌的肺癌患者，如果臨床特征（比如年輕，無吸煙史）提示其很可能為驅(qū)動(dòng)基因陽性的肺癌，臨床醫(yī)生可以給患者進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測。
解讀：僅僅依靠組織學(xué)類型為腺癌來篩選需要進(jìn)展分子檢測的患者，有時(shí)候可能會(huì)排除一些組織學(xué)沒有確診為腺癌（如NSCLC NOS），但可能從靶向治療中獲益的患者，尤其是當(dāng)組織標(biāo)本為小的穿刺活檢標(biāo)本時(shí)。
問題：對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性且接受了靶向治療后耐藥的患者，應(yīng)該進(jìn)行哪些檢測？
1. 強(qiáng)烈推薦：EGFR敏感突變的肺腺癌患者，在接受EGFR TKI治療進(jìn)展后，接受三代EGFR TKI治療前必須先進(jìn)行EGFR T790M突變檢測。
解讀： NCCN指南、CSCO指南均推薦EGFR TKI治療后耐藥的患者必須進(jìn)行EGFR T790M突變檢測。第三代EGFR TKI奧希替尼已于2017年3月22日被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。
2. 推薦：對(duì)EGFR TKI二次耐藥的患者進(jìn)行EGFR T790M突變檢測，應(yīng)該采用能檢出腫瘤標(biāo)本中突變細(xì)胞比例低至5%的方法進(jìn)行檢測。
解讀：實(shí)驗(yàn)室研究顯示，即使EGFR T790M突變的腫瘤細(xì)胞比例很低（如僅占5%），在持續(xù)給予EGFR TKI處理的情況下，這些腫瘤細(xì)胞仍會(huì)繼續(xù)生長。治療后的穿刺活檢或者細(xì)胞學(xué)樣本中腫瘤細(xì)胞突變比例低至5%左右時(shí)，采用Sanger測序通常無法檢測到，因此推薦采用靈敏度1%~3%的ARMS方法進(jìn)行檢測。
3. 不推薦：ALK陽性的肺腺癌患者接受ALK TKI治療進(jìn)展后，目前尚無足夠證據(jù)推薦其常規(guī)進(jìn)行ALK突變檢測。
問題：在肺癌患者中，血漿cfDNA檢測的價(jià)值？
1. 推薦：當(dāng)患者的腫瘤組織不夠進(jìn)行分子檢測時(shí)，臨床醫(yī)生可以采用血漿cfDNA來檢測EGFR突變。
解讀：2013版指南確立了腫瘤組織為EGFR分子檢測的首選標(biāo)本，2018版推薦當(dāng)腫瘤組織不夠或無法獲取時(shí)，可采用cfDNA作為替代材料，后者有較高的特異性和中等的敏感性（小于80%），也就是說并不是所有EGFR 突變的肺腺癌患者，其血漿cfDNA都能檢測到突變。在這種情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡可能的嘗試新的方法來獲取足夠的腫瘤組織進(jìn)行分子檢測。
2. 專家共識(shí)：接受EGFR TKI治療進(jìn)展后或二次進(jìn)展的肺腺癌患者，臨床醫(yī)生也可以采用血漿cfDNA來檢測EGFR T790M突變；若血漿檢測結(jié)果為陰性，推薦再進(jìn)行組織T790M突變檢測。
解讀：對(duì)于不愿意進(jìn)行二次活檢或疾病進(jìn)展時(shí)暫不能進(jìn)行組織活檢的患者，也可采用血漿檢測T790M，血漿T790M陽性可以用于指導(dǎo)患者使用奧希替尼；但血漿檢測敏感性有限，當(dāng)檢測T790M為陰性時(shí)，并不能排除EGFR T790M突變的存在，還應(yīng)盡可能對(duì)進(jìn)展部位進(jìn)行組織活檢，再次檢測T790M突變狀態(tài)。
3. 不推薦：目前沒有足夠的證據(jù)支持采用cfDNA檢測分子突變的方法來診斷原發(fā)性肺腺癌。
4. 不推薦：目前沒有足夠的證據(jù)支持采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測分子突變的方法來診斷原發(fā)性肺腺癌，進(jìn)行EGFR或其他基因突變檢測或在EGFR TKI耐藥時(shí)檢測EGFR T790M突變。
問題：應(yīng)該使用什么方法來進(jìn)行分子檢測？
1. 推薦：IHC法可作為FISH法的等效替代用于ALK融合基因檢測
2. 強(qiáng)烈推薦：實(shí)驗(yàn)室不應(yīng)該采用IHC法檢測EGFR表達(dá)來作為指導(dǎo)患者進(jìn)行EGFR TKI靶向治療的依據(jù)。（2013版建議更新）
解讀：盡管一些研究提示，這些抗體在檢測L858R突變上有較高的準(zhǔn)確性，但在exon19缺失突變檢測上敏感性很低，僅能夠檢測一部分exon19缺失突變?？傮w的檢測效能較低，不應(yīng)該推薦使用。
3. 專家共識(shí)：如果要檢測除EGFR，ALK和ROS1以外的潛在治療靶點(diǎn)，應(yīng)該優(yōu)選多基因panel檢測而非多次單基因檢測。
解讀：可供選擇的兩種策略：（1）對(duì)所有合適的患者采用較大的癌癥檢測panel來檢測前兩類分子標(biāo)志物（EGFR，ALK，ROS1，BRAF，MET，HER2，KRAS和RET）。（2）對(duì)所有合適的患者，先檢測必須的基因（EGFR，ALK，ROS1），然而再對(duì)適合參加臨床試驗(yàn)的患者，采用一個(gè)更大的panel來檢測第二類基因（BRAF，MET，HER2和RET）。
4. 專家共識(shí)：對(duì)于與預(yù)期不符、不一致、可疑或可信度較低的檢測結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該采用新的方法或其他的標(biāo)本再次檢測以進(jìn)一步確認(rèn)。
解讀：在進(jìn)入臨床使用前，所有的檢測方法都應(yīng)該經(jīng)過足夠的驗(yàn)證。需要評(píng)估檢測的敏感性，特異性，可重復(fù)性及其他一些被大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證機(jī)構(gòu)要求的效能指標(biāo)。對(duì)不確定的檢測結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證的方法包括：采用同一部位的另一份標(biāo)本進(jìn)行檢測，在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測或采用另一個(gè)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
5. 推薦：病理醫(yī)生可以使用細(xì)胞團(tuán)塊或其他細(xì)胞學(xué)標(biāo)本作為肺癌分子檢測的合適標(biāo)本。（2013版建議更新）
解讀：2013版指南中推薦應(yīng)優(yōu)選細(xì)胞團(tuán)塊而非細(xì)胞涂片，但近期大量研究證實(shí)細(xì)胞涂片也有很好的檢測效能。細(xì)胞學(xué)標(biāo)本有別于組織和血液標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)室在采用這一類型標(biāo)本進(jìn)行檢測前應(yīng)先進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
* 根據(jù)研究證據(jù)的級(jí)別，將指南中的建議分為4個(gè)等級(jí)：
1. 強(qiáng)烈推薦：有高級(jí)別或足夠的中等級(jí)別證據(jù)支持，利大于弊。
2. 推薦：局限性的中等級(jí)別證據(jù)或低級(jí)別證據(jù)支持，專家組綜合考量認(rèn)為證據(jù)足夠值得推薦。
3. 專家共識(shí)/觀點(diǎn)：低級(jí)別證據(jù)支持，專家組認(rèn)為需要做出聲明。
4. 不推薦：目前沒有足夠證據(jù)支持，不能形成共識(shí)推薦。
Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2017-0388-CP
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