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EGFR是ErbB受體酪氨酸激酶家族的成員之一。EGFR與配體在胞外結合后形成二聚體使胞內去磷酸化從而激活包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(BPI3K/AKT)促存活、信號傳導及轉錄激活因子(STAT)轉錄和RAS/RAF/MEK增殖通路在內的下游胞內信號通路。EGFR基因突變常見類型包括19號外顯子缺失突變，21號外顯子點突變，18號外顯子點突變及20號外顯子的插入突變。目前EGFR-TKI是治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的標準一線治療方法。現已經上市了三代EGFR-TKI，第四代EGFR-TKI仍在研發(fā)中。

1.1 第一代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI以吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼為代表。IPASS、EURTAC及ENSUR等研究證明，針對EGFR敏感的晚期NSCLC使用EGFR-TKI一線治療方案，其緩解率、無進展生存期(PFS)及生活質量等方面優(yōu)于一線化療。ADJUVANT/CTONG1104研究表明，吉非替尼術后輔助治療與長春瑞濱聯合順鉑術后輔助化療相比，可顯著延長PFS(28.7個月對18.0個月)且生活質量也有顯著的提高，提示吉非替尼術后輔助治療EGFR突變的Ⅱ至ⅢA期NSCLC是一個可選治療方案，但對總生存期(OS)的作用有待于進一步研究。

第一代EGFR-TKI在臨床應用中，最突出的問題為耐藥，大多數患者首次行EGFR-TKI治療8～16個月就會產生獲得性耐藥，其耐藥機制主要為EGFR基因20號外顯子的T790M繼發(fā)突變，占所有耐藥病例50%～60%，其他耐藥機制還包括旁路或者下游通路激活，如MET擴增、Her2擴增、PI3K/AKT通路活化、PTEN表達缺失以及組織、表型轉化等。第三代EGFR-TKI的出現解決了最主要的T790M繼發(fā)性耐藥問題，針對其他耐藥問題，目前主要解決方向包括繼續(xù)EGFR-TKI治療聯合局部治療、轉向傳統(tǒng)化療及EGFR-TKI聯合其他靶向藥物治療等，但其有效性及安全性仍需更多臨床研究提供循證學依據。

1.2 第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI以阿法替尼及達克替尼為代表。LUX-Lung3、LUX-Lung6研究提示阿法替尼對EGFR 19位外顯子缺失的NSCLC一線治療優(yōu)于化療，但對于21位外顯子L858R突變者目前尚無定論。Yang等認為阿法替尼對于攜帶不常見EGFR突變(如L861Q、G719X、S768I)有較好的療效；ARCHER 1050研究發(fā)現達克替尼與吉非替尼比較，其中位PFS及中位OS改善(14.7個月對9.2個月，34.1個月對26.8個月)，但生活質量評分未見明顯改善。雖然第二代EGFR-TKI療效略優(yōu)于第一代EGFR-TKI,特別是有延長生存期方面的優(yōu)勢，但隨著高效低毒的三代EGFR-TKI上市，毒性較大且無法克服T790M耐藥的第二代EGFR-TKI的使用受到較大限制。

1.3 第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI以奧希替尼為代表，可與特定的EGFR突變形式(L858R，19Del和含有T790M的雙突變)進行不可逆結合，且對ErbB家族的其他信號通路也有一定的抑制作用。AURA3研究是一項針對經EGFR-TKI治療后仍病情進展的T790M陽性、晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，將奧希替尼與順鉑/卡鉑聯合培美曲塞治療效果相比，結果表明，奧希替尼組客觀緩解率(ORR)及PFS均較化療組改善(ORR：71%對31%，中位PFS：10.1個月對4.4個月，P＜0.001)且不良反應輕。在144例中樞神經系統(tǒng)轉移患者中，奧希替尼組的PFS明顯優(yōu)于化療組(中位PFS：8.5個月對4.2個月)。FLAURA研究表明在晚期NSCLC中使用奧希替尼一線治療與吉非替尼或厄洛替尼治療相比，奧希替尼組具有更高的PFS(中位PFS：18.9個月對10.2個月)，同時也證明了奧希替尼對于中樞神經系統(tǒng)轉移患者作用更優(yōu)(中位PFS：15.2個月對9.6個月)。第三代EGFR-TKI臨床應用過程中也不可避免的面臨著耐藥問題，主要為第20外顯子C797S和G724S突變。有研究表明，布加替尼對C797S突變患者有效，也有研究表明將第三代EGFR-TKI同程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)或其配體(PD-L1)抑制劑聯合使用可以增加抗腫瘤作用，延緩耐藥的發(fā)生，但TATTON臨床研究結果提示奧希替尼與度伐魯單抗聯合用藥會產生嚴重的肺部不良反應。

除了單藥一線治療外，越來越多的研究結果表明，EGFR-TKI與其他藥物聯合治療可以延長EGFR-TKI一線治療時間。在2018年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上報告了一項比較二甲雙胍聯合EGFR-TKI治療EGFR突變肺腺癌的Ⅱ期臨床研究結果，提示與單藥治療相比，二甲雙胍聯合EGFR-TKI顯著提高PFS、ORR及OS，表明二甲雙胍可能是EGFR-TKI的增效劑，但其療效及機制尚需進一步闡明。NEJ026研究是首個評估貝伐珠單抗聯合厄洛替尼治療EGFR突變NSCLC的Ⅲ期臨床研究，2018年ASCO會議上報道其中位PFS為16.9個月對13.3個月，且具有良好的耐受性，可作為EGFR突變患者新的治療選擇。由此可見肺癌患者可以從EGFR-TKI與其他藥物聯合治療中獲益，但仍需更多臨床研究提供循證學依據。

近年來，ALK相關融合基因，如棘皮動物微管相關類蛋白4(EML4)-ALK，被認為是NSCLC重要的驅動基因。EML4基因位于人類2號染色體P21，ALK基因位于2號染色體P23，兩者通過ALK在20號染色體斷裂處倒位融合形成新的基因。EML4-ALK融合基因的發(fā)生率約為3%～5%，有研究發(fā)現在非吸煙、亞裔女性、肺腺癌患者中發(fā)生率可達13%。目前針對ALK融合基因陽性的小分子抑制劑已上市的有一代克唑替尼和二代色瑞替尼、艾樂替尼及布加替尼，尚在臨床研究階段有ensartinib、lorlatinib、entrectinib及熱休克蛋白90抑制劑等。

2.1第一代ALK抑制劑

克唑替尼是一種選擇性、ATP競爭性、以ALK、ROS1、c-MET酪氨酸激酶為靶點的小分子抑制劑。PROFLE 1007研究結果提示，克唑替尼治療一線鉑類化療失敗的ALK陽性NSCLC優(yōu)于培美曲塞或多西他賽單藥化療(中位PFS：7.7個月對3.0個月)。PROFILE 1014研究則表明，克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC與順鉑聯合培美曲塞化療相比具有更好的療效(中位PFS：10.9個月對7.0個月，ORR：74%對45%)，為鞏固其在ALK陽性NSCLC中的一線治療地位增添強有力的循證學依據。雖然克唑替尼在使用初期表現出良好的效果，但大多數患者在使用1年后會出現耐藥。其耐藥機制主要有兩大類：一是ALK繼發(fā)性耐藥突變，包括ALK基因改變的突變或ALK基因拷貝數擴增；二為其他ALK相關信號通路的激活。第二代ALK抑制劑能夠克服部分克唑替尼耐藥問題。

2.2第二代ALK抑制劑

目前已上市的第二代ALK抑制劑包括色瑞替尼、艾樂替尼及布加替尼，可以克服部分克唑替尼耐藥，且對中樞轉移的患者療效較好。多項臨床研究提示，色瑞替尼、艾樂替尼的中位PFS分別為5.4～6.9個月和8.1～8.9個月。J-ALEX研究提示，與克唑替尼相比，艾樂替尼無論作為一線還是二線治療都顯著延長了患者PFS，且安全性較克唑替尼更好。2018年ASCO會議上ALEX研究公布了其主要研究終點，PFS達34.8個月，再次證明了艾樂替尼在延長患者的PFS方面的優(yōu)勢。布加替尼是一種針對包括G1202R在內廣泛ALK耐藥均有效的ALK抑制劑，且對ROS1和EGFR T790M突變的患者也有效。有研究結果顯示，布加替尼與EGFR單克隆抗體聯合使用有助于克服奧希替尼的耐藥。Kim等及Gettinger等研究表明在克唑替尼治療進展后的晚期NSCLC中，使用布加替尼治療可以明顯改善患者ORR及PFS，并且在中樞神經系統(tǒng)轉移患者中也有效。目前一項比較布加替尼與克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC療效的Ⅲ期臨床研究正在進行中，其第一次中期數據分析提示布加替尼組12個月無進展生存率和ORR明顯高于克唑替尼組(67%對43%，71%對60%)，期待該研究最終結果的呈現。

3.1 ROS1易位突變

ROS1是一種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體家族，位于6號染色體q22區(qū)，參與激活多條下游信號轉導通路，它在NSCLC中的發(fā)生率約1%～2%；PROFILE 1001研究亞組中證實克唑替尼治療ROS1重排陽性的NSCLC有效，其ORR達72%，中位PFS為19.2個月，目前已成為美國食品藥品管理局批準的首個用于治療ROS1重排陽性的NSCLC的抑制劑。此外，第二代ALK抑制劑如色瑞替尼以及尚在臨床前研究的lorlatinib、entrectinib均被證明對ROS1重排陽性的患者有效。

3.2 K-RAS突變

K-RAS基因屬于RAS家族，在肺腺癌中的突變率約為25%，三磷酸鳥苷(GTP)結合的RAS蛋白是多種惡性腫瘤細胞生長的關鍵調節(jié)因子，它們將來自外部生長因子的信號與諸如RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR途徑的各種下游效應物聯系在一起。目前認為K-RAS突變預示患者接受標準化療不能獲得好的療效。由于突變的K-RAS與GTP酶的高親和性限制了藥物的研發(fā)，因此對K-RAS下游效應分子抑制劑的研究是目前主要突破方向之一。司美替尼是一種選擇性MEK1/MEK2激酶ATP非競爭性抑制劑。SELECT1和SELECT2研究結果均表明對K-RAS突變陽性晚期NSCLC，司美替尼聯合多西他賽治療與單純使用多西他賽治療相比并無獲益，且不良反應多。其他尚在臨床研究的K-RAS下游效應分子抑制劑還有pimastertib、TAK-733及安卓奎諾爾等，其臨床療效也同樣未被證實，因此針對K-RAS突變NSCLC治療藥物研發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

3.3 c-MET突變

c-MET是由MET原癌基因編碼的一類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體超家族成員之一，肝細胞生長因子(HGF)是其特異性的配體。c-MET突變既是肺癌中重要的初始驅動基因同時也是其他驅動基因獲得性耐藥的重要原因，其異常激活主要包括MET擴增、MET蛋白過表達和MET 14號外顯子突變三種類型。針對c-MET通路的抑制劑主要包括三類，c-MET抑制劑、c-MET單克隆抗體及HGF單克隆抗體。在治療c-MET陽性的肺癌中最認可的藥物是克唑替尼，但常常出現耐藥問題，克唑替尼耐藥后的治療手段有限，目前大部分研究都在c-MET通路抑制劑聯合EGFR-TKI治療上尋找突破口。一項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究提示capmatinib聯合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥、c-MET陽性NSCLC有一定療效，具有較好的臨床應用前景，值得進一步探索。