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1.       中藥多糖的組成

糖類尤其是多糖，廣泛存在于中草藥及其水提物中，如人參根莖、當(dāng)歸、鐵皮石斛、地黃。其免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、抗炎癥等藥效已得到實驗驗證。由于人類基因組編碼的水解酶非常有限（頂多17個）[1]。大多數(shù)中藥多糖經(jīng)口服后并不能被直接降解，人體腸道微生物編碼成千上萬的碳水化合物酶類（CAZymes），如擬桿菌能編碼3976 個CAZymes（平均每個基因組編碼137.1個），厚壁菌編碼4119個CAZymes（平均每個基因組編碼39.6個）。由于腸道菌群數(shù)量驚人，能將許多中藥成分發(fā)酵分解成各種類型的單糖、糖苷，如菊粉、纖維素、抗性淀粉、果膠、低聚果糖、纖維低聚糖[2]。

2. 中藥多糖降解酶的作用機(jī)制

腸道菌群對中草藥的降解涉及到不同的分子機(jī)制，按照功能的不同可將CAZymes分成4種類型：糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物合酶及糖基轉(zhuǎn)移酶。柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii ）能降解低聚糖與單糖，如低聚果糖、麥芽糖、果糖、葡萄糖、葡萄糖胺。參與小分子多糖胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的有兩套機(jī)制：ATP結(jié)合盒以及磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)。實際上，腸道菌群在糖類甚至是部分非糖類小分子的酵解過程中是協(xié)同發(fā)揮作用的。無菌小鼠菌群移植實驗發(fā)現(xiàn)，B. thetaiotaomicron中糖苷水解酶的表達(dá)上調(diào)，而在E. rectale中是下調(diào)的，但有趣事的是轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是上調(diào)的，這就意味著菌群有明確的分工,B. thetaiotaomicron負(fù)責(zé)寡糖的降解，而E.rectale主要起到降解產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運與加工[3]。

上圖中向上的箭頭表示促進(jìn)或改善，向下箭頭表示降低或抑制作用，弧線表示作用方向。

中藥能抑制有害菌生長，如產(chǎn)硫（H₂S）菌、產(chǎn)毒素（LPS）的革蘭氏陰細(xì)菌，另一方面，中草藥會促進(jìn)有益菌的生長并產(chǎn)生SCFAs，杯狀細(xì)胞、GLP-2、Treg細(xì)胞、IGA。中藥還會促進(jìn)共生菌的相互作用。最終改善腸腔生態(tài)系統(tǒng)、腸粘膜功能、宿主免疫應(yīng)答以及各種代謝信號通路。

3. 腸道菌群可作為中草藥的靶點

中草藥對腸道菌群組成的影響總結(jié)：

4.  中藥對致病菌的抑制作用

中藥如紅參、大黃素能抑制潰瘍性結(jié)腸炎以及慢性腎病、尿路感染等疾病的致病性大腸桿菌，致病性的產(chǎn)氣莢膜梭菌能產(chǎn)生特定毒素（toxin α, β, ε）以及脲酶與神經(jīng)酰胺酶等，大黃素能降低慢性腎病有關(guān)的產(chǎn)氣莢膜梭菌的豐度，中藥這種抗菌作用可以作為疾病治療的潛在靶點[4]，能產(chǎn)生類似效應(yīng)的還有:

Helicobacter pyloriCampylobacter jejuni , Enterococcus faecalis , Salmonella typhimurium ,Bacillus subtilis, Klebsiella pneumoniae ,Shigella dysenteriae , Pseudomonasaeruginosa。

革蘭氏陰細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素LPS進(jìn)入肝腸循環(huán)會導(dǎo)致腸道滲透率增加（抑制緊密連接蛋白ZO-1, occluding, and Cb-1的表達(dá)），激活TLR4和CD14細(xì)胞，釋放TNF-α信號通路并釋放促炎癥因子，IL-1、IL-6等，導(dǎo)致慢性炎癥，并最終造成代謝性疾病，如肥胖、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病。而中藥制劑對這些疾病有很好的療效，Proteobacteria, 如Escherichia fergusonii與 Desulfov ibrio sp.是LPS的主要產(chǎn)生菌，許多研究發(fā)現(xiàn)中藥對這這類菌有很好的抑制效應(yīng)[5]。

除了內(nèi)毒素，某些產(chǎn)硫的革蘭氏陰細(xì)菌還會產(chǎn)生硫化氫，硫化氫會誘導(dǎo)氯酚的分泌，抑制平滑肌收縮，影響痛覺，對結(jié)腸的生理病理有重要影響，且高濃度的硫化氫具有潛在毒性，臨床證據(jù)表明硫化氫過高與IBD與結(jié)直腸癌有關(guān)。絞股藍(lán)中的三萜皂苷能顯著降低主要的產(chǎn)硫菌之一Deltaproteobacteria的豐度，其相關(guān)產(chǎn)硫化氫的基因為dsrA[6]。

研究認(rèn)為Firmicutes/Bacteriodetes是腸道失調(diào)的marker,許多疾病中該值明顯升高，而經(jīng)中藥治療能得到顯著降低，接近正常水平。

5.  中藥對益生菌的促進(jìn)作用

Lactobaclillus sp., Bi?dobacterium sp.,和Bacteroides sp這類益生菌對糖類有很強(qiáng)的利用能力，中藥成分中含有豐富的糖類與糖苷，是天然的“益生元”，如八味錫類散能增加Bacteroides與Lactobacillus比例。

中草藥經(jīng)過連續(xù)的水解最終生成SCFAs，被腸道上皮細(xì)胞吸收，大多數(shù)是呈電離狀態(tài)，因此需要特異的轉(zhuǎn)運子，如MCT與SMCT ，這兩種轉(zhuǎn)運子抑制組蛋白修飾（HDACs）與G蛋白偶聯(lián)受體信號。SCFA抑制HDAC能抗炎癥反應(yīng)，是IL-6、IL-8等降低，抑制各種免疫細(xì)胞中的NF- κB通路，如巨噬細(xì)胞、外周血單個核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、Treg 細(xì)胞。 GPCRs (e.g., GPR41和G PR43)接受SCFAs信號后會激活一些列的下游反應(yīng)，如脂肪組織產(chǎn)生的瘦素刺激L內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸肽PYY與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）[7]。SCFAs的作用：結(jié)腸細(xì)胞能量來源、改善腸道滲透率及腸道環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道能量及代謝平衡、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞趨藥性、抗炎癥反應(yīng)、抗腫瘤活性以及抗菌活性。黃連素就能選擇性富集兩種SCFAs產(chǎn)生菌Blautia和Allobaculum。

需要注意的是，中草藥中藥用成分多糖與其獨特的架構(gòu)特性有關(guān)，而不是簡簡單單的多糖。因此了解腸道微生物對中藥中藥效多糖成分的代謝過程有助于理解中草藥生物活性機(jī)制，而腸道微生物編碼的紛繁復(fù)雜的CAZymes是關(guān)鍵！

由于中藥成分復(fù)雜，對菌群的抑制與促進(jìn)作用往往是同時發(fā)生的，是中藥與菌群以及宿主相互作用的結(jié)果，碳水化合物能被不同類型的微生物發(fā)酵，并與致病菌對環(huán)境與營養(yǎng)存在競爭，正常情況下，致病菌被抑制。

References:

[1].   Cantarel, B.L., V. Lombard and B. Henrissat, Complex Carbohydrate Utilization by the Healthy Human Microbiome. PLOS ONE, 2012. 7(e287426).

[2].   El Kaoutari, A., et al., The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY, 2013. 11(7): p. 497-504.

[3].   Putker, F., M.P. Bos and J. Tommassen, Transport of lipopolysaccharide to the Gram-negative bacterial cell surface. FEMS MICROBIOLOGY REVIEWS, 2015. 39(6): p. 985-1002.

[4].   Tang, D., et al., Comparative investigation of in vitro biotransformation of 14 components in Ginkgo biloba extract in normal, diabetes and diabetic nephropathy rat intestinal bacteria matrix. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, 2014. 100: p. 1-10.

[5].   Tappenden, K.A., et al., Glucagon-like peptide-2 and short-chain fatty acids: A new twist to an old story. JOURNAL OF NUTRITION, 2003. 133(11): p. 3717-3720.

[6].   Viaud, S., et al., The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. SCIENCE, 2013. 342(6161): p. 971-976.

[7].   Wan, J., et al., Biotransformation and metabolic profile of American ginseng saponins with human intestinal microflora by liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, 2013. 1286: p. 83-92.