慢性腎衰竭(chronicrenalfailure，CRF)是指各種慢性腎臟病(chronickidneydisease，CKD)進(jìn)行性進(jìn)展，引起腎單位和腎功能不可逆地喪失，導(dǎo)致以代謝產(chǎn)物和毒物潴留、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌失調(diào)為特征的臨床綜合征，常常進(jìn)展為終末期腎衰竭(end-stagerenaldisease，ESRD)。慢性腎衰竭晚期稱之為尿毒癥(uremia)。
【病因和發(fā)病機(jī)制】
(一)病因
各種慢性腎臟病進(jìn)展都可以導(dǎo)致慢性腎衰竭。美國腎臟病基金會(huì)(NKF)制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南(kidneydiseaseoutcomequalityinitiative，K/DOQI)提出的慢性腎臟病是指：①腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個(gè)月，伴或不伴有腎小球?yàn)V過率(GFR)下降，臨床上表現(xiàn)為腎臟病理學(xué)檢查異常或腎臟損傷(血、尿成分或影像學(xué)檢查異常)；②GFR＜60ml/min/1．73m2≥3個(gè)月，有或無腎臟損傷證據(jù)。由此可見，慢性腎臟病包括：腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性疾病、腎血管性疾病、代謝性疾病和結(jié)締組織疾病性腎損害、感染性腎損害以及先天性和遺傳性腎臟疾病等多種腎臟疾病。就慢性腎衰竭病因性疾病而言，在我國目前仍以IgA腎病為主的原發(fā)性腎小球腎炎最為多見，其次為高血壓腎小動(dòng)脈硬化、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、慢性腎盂腎炎以及多囊腎等，但近年來伴隨人口老齡化、糖尿病和高血壓發(fā)病率的上升，糖尿病腎病、高血壓腎小動(dòng)脈硬化的發(fā)病率有明顯的升高。
(二)發(fā)病機(jī)制
慢性腎衰竭的進(jìn)展除各種病因性腎臟疾病特異性病理生理改變外，尚存在因大量腎單位喪失引起的一系列病理生理進(jìn)展的共同機(jī)制。即使病因性腎臟疾病已經(jīng)停止活動(dòng)，但這種共同的損傷機(jī)制仍會(huì)持續(xù)進(jìn)行，導(dǎo)致腎單位的進(jìn)一步減少，最終發(fā)展為終末期腎衰竭，直至尿毒癥。以下為慢性腎臟病進(jìn)展的共同機(jī)制。
1．腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變各種病因引起的腎單位減少，將導(dǎo)致健存腎單位代償性肥大，腎毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓和腎小球血流量增加，單個(gè)腎單位的腎小球?yàn)V過率(SNGFR)增加，形成腎小球高灌注、高壓力和高濾過。雖然這種腎單位代償性肥大是機(jī)體經(jīng)過血管活性介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子等介導(dǎo)的適應(yīng)性機(jī)制，但由此引起的腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化，可進(jìn)一步損傷、活化內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞，產(chǎn)生、釋放血管活性介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子，從而加重腎單位肥大和腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腎小球硬化。
2．尿蛋白加重腎臟損傷作用蛋白尿不僅使機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)喪失，更重要的是大量蛋白從腎小球?yàn)V出后引起的一系列不良反應(yīng)：①腎小管上皮細(xì)胞重吸收的蛋白過多，導(dǎo)致細(xì)胞溶酶體破裂，釋放溶酶體酶和補(bǔ)體；②腎小管細(xì)胞攝取白蛋白、脂肪酸過多，合成和釋放上皮源性有化學(xué)趨化作用的脂質(zhì)，引起炎細(xì)胞浸潤，釋放細(xì)胞因子。③濾過的大量蛋白與遠(yuǎn)端腎小管產(chǎn)生的Tamm-Horsfall蛋白相互反應(yīng)阻塞腎小管。④尿液中補(bǔ)體成分增加，在腎小管原位產(chǎn)生補(bǔ)體C5b～9膜攻擊復(fù)合物，并可激活近曲小管刷狀緣的補(bǔ)體替代途徑。⑤腎小管蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)氨增多，隨之產(chǎn)生活化的胺基化補(bǔ)體C3。⑥尿中轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放鐵離子，產(chǎn)生游離OH-。⑦刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素，導(dǎo)致間質(zhì)缺氧，產(chǎn)生致纖維化因子。蛋白尿通過上述反應(yīng)引起腎小管間質(zhì)進(jìn)一步損害及纖維化。
3．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用腎臟富含腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)成分，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的含量比血液循環(huán)中高1000倍。AngⅡ升高可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β，腫瘤壞死因子(TNF)α，血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)-1，核轉(zhuǎn)錄因子(NF)κB，血小板源性生長因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，胰島素樣生長因子等細(xì)胞、生長因子的表達(dá)，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶抑制因子的釋放，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)積聚和組織纖維化。
近年研究結(jié)果表明：TGFβ和Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的活化在腎組織纖維化上具有重要作用。該系統(tǒng)的活化可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)成分(Ⅳ型膠原，纖維結(jié)合素，透明質(zhì)酸等)的表達(dá)，抑制基質(zhì)降解酶(金屬蛋白酶)活性，增強(qiáng)金屬蛋白酶組織抑制劑活性，從而使細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，降解減少，引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚。
4．血壓升高慢性腎臟病患者常常因鈉水潴留、RAAS激活以及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮而合并高血壓。血壓升高可增加腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓力，促進(jìn)腎小球硬化；此外長期高血壓引起的腎血管病變，導(dǎo)致的腎缺血性損傷也可加快腎組織的纖維化進(jìn)程。因此，高血壓是導(dǎo)致慢性腎臟病進(jìn)展、腎功能惡化的重要因素之一。
5．脂質(zhì)代謝紊亂慢性腎臟病患者常常合并脂質(zhì)代謝紊亂，在腎小球硬化和間質(zhì)纖維化區(qū)域經(jīng)常存在巨噬細(xì)胞吞噬脂蛋白后形成的泡沫細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂引起腎損害的機(jī)制還不完全清楚，但研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管細(xì)胞可以產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基而氧化脂蛋白，氧化的低密度脂蛋白可以刺激炎性和致纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且氧化修飾的脂蛋白又可以產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基，進(jìn)一步氧化修飾脂蛋白，最終引起巨噬細(xì)胞大量侵入、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)積聚，導(dǎo)致組織損傷。
6．腎小管間質(zhì)損傷腎小管間質(zhì)炎癥、缺血及大量尿蛋白均可以損傷腎小管間質(zhì)。而腎小管間質(zhì)損傷引起：①腎小管萎縮引起“無小管”腎小球，導(dǎo)致腎小球萎縮；②腎小管周圍毛細(xì)血管床減少引起腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高，導(dǎo)致腎小球硬化；③浸潤的炎癥細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞、生長因子加重腎組織炎癥和纖維化；④腎小管上皮細(xì)胞在各種細(xì)胞、生長因子刺激下發(fā)生轉(zhuǎn)分化，分泌細(xì)胞外基質(zhì)而促進(jìn)腎組織纖維化；⑤引發(fā)腎小管重吸收、分泌和排泄障礙，導(dǎo)致球-管失衡、腎小球?yàn)V過率降低。
7．飲食中蛋白質(zhì)負(fù)荷在腎功能完全正常的情況下，蛋白質(zhì)負(fù)荷可使腎小球?yàn)V過率增加20％～30％。飲食中蛋白質(zhì)負(fù)荷可：①加重腎小球高濾過狀態(tài)，促進(jìn)腎小球硬化；②增加尿蛋白排泄而加重尿蛋白的損傷作用。
(三)尿毒癥癥狀的發(fā)生機(jī)制
1．尿毒癥毒素隨著腎功能減退，腎臟對(duì)溶質(zhì)清除率下降和對(duì)某些肽類激素滅活減少，造成多種物質(zhì)在血液和組織中蓄積，并引起相應(yīng)尿毒癥癥狀和/或功能異常，這些物質(zhì)稱為尿毒癥毒素。常見的尿毒癥毒素包括：①蛋白質(zhì)和氨基酸代謝產(chǎn)物：尿素、甲基胍、二甲基胍、胍基琥珀酸、肌酐、肌氨酸；②尿酸鹽和馬尿酸鹽；③核酸代謝終產(chǎn)物；④脂肪酸代謝終產(chǎn)物；⑤芳香族氨基酸代謝終產(chǎn)物：色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸；⑥其他含氮化合物：精脒、精胺、腐胺、肌醇、苯酚、安息香酸、吲哚；⑦糖基化終產(chǎn)物；⑧高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物；⑨肽類激素及其代謝產(chǎn)物。
尿素、胍類復(fù)合物(甲基胍)及多胺(精脒、精胺、腐胺)等水溶性小分子物質(zhì)，可引起厭食、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢及出血傾向等尿毒癥癥狀；芳香族氨基酸代謝終產(chǎn)物與尿毒癥腦病有關(guān)；而β2微球蛋白、肽類激素及其代謝產(chǎn)物、糖基化終產(chǎn)物、高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物等中分子物質(zhì)與尿毒癥淀粉樣變性、周圍神經(jīng)病變、心血管并發(fā)癥、腎性骨病等發(fā)病相關(guān)。
2．營養(yǎng)不良尿毒癥時(shí)因消化道癥狀引起蛋白質(zhì)攝入減少，加之微炎癥狀態(tài)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少、分解增多，而常常合并營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良不僅引起低蛋白血癥導(dǎo)致多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，而且與尿毒癥貧血、心血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。此外，免疫球蛋白水平的低下導(dǎo)致尿毒癥患者易于并發(fā)感染。
3．內(nèi)分泌失調(diào)腎臟是重要的內(nèi)分泌器官，參與多種內(nèi)分泌激素代謝。促紅細(xì)胞生成素減少可引起腎性貧血；25-維生素D3羥化障礙和腎小管對(duì)甲狀旁腺激素的反應(yīng)低下可導(dǎo)致鈣、磷代謝失調(diào)和腎性骨??；RAAS活化與腎性高血壓發(fā)生密切相關(guān)；胰島素、胰高血糖素代謝失調(diào)可引起糖耐量異常。
4．矯枉失衡學(xué)說慢性腎衰竭引起機(jī)體某些代謝失衡，可引起機(jī)體的適應(yīng)性變化來代償和糾正這種失衡；但此適應(yīng)性變化可導(dǎo)致新的失衡，造成機(jī)體損害，稱之為矯枉失衡。例如：慢性腎衰竭時(shí)腎小球?yàn)V過率降低和維生素D3的25-羥化障礙，可引起低血鈣和高血磷。低血鈣可刺激機(jī)體甲狀旁腺素(PTH)分泌、進(jìn)而PTH促進(jìn)腎小管磷的排泄來糾正高血磷，這是機(jī)體的適應(yīng)性代償機(jī)制。但在腎功能明顯損害時(shí)，腎小管對(duì)PTH反應(yīng)低下，PTH不僅不能減輕血磷升高，而且可引起轉(zhuǎn)移性鈣化、腎性骨病等加重機(jī)體損害。
【臨床表現(xiàn)】
腎臟具有強(qiáng)大的代償功能，腎功能喪失75％以下時(shí)仍能保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。慢性腎衰竭患者早期常無明顯臨床癥狀，僅存在腎小球?yàn)V過率降低，而血清肌酐和尿素氮正常；但常常有夜間尿量增多、尿滲透壓降低等尿濃縮、稀釋功能障礙的表現(xiàn)。大多數(shù)患者常常由于某些應(yīng)激狀態(tài)引起腎功能急劇惡化或直到晚期大部分腎功能喪失后才出現(xiàn)臨床癥狀。
(一)胃腸道
食欲減退和晨起惡心、嘔吐是尿毒癥常見的早期表現(xiàn)。尿毒癥晚期，因唾液中的尿素被分解成為氨，而呼出氣體中有尿味和金屬味。晚期患者胃腸道的任何部位都可出現(xiàn)粘膜糜爛、潰瘍，而發(fā)生胃腸道出血。消化性潰瘍多見的原因可能與胃液酸性變化、幽門螺桿菌感染、胃泌素分泌過多等因素有關(guān)，但目前尚不十分清楚。
(二)心血管系統(tǒng)
慢性腎衰竭患者常常合并心血管并發(fā)癥。慢性腎臟病患者的白蛋白尿和腎功能不全是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
1．高血壓和左心室肥大高血壓是慢性腎衰竭最常見的并發(fā)癥。約95％的慢性腎臟病患者進(jìn)展到終末期腎衰竭時(shí)合并高血壓，對(duì)于沒有合并高血壓的患者，應(yīng)注意是否患有失鹽性腎病(如髓質(zhì)囊性腎病，慢性腎小管-間質(zhì)疾病或腎乳頭硬化)或血容量不足。高血壓的主要原因是鈉水潴留、細(xì)胞外液增加引起的容量負(fù)荷過重，腎素升高、交感神經(jīng)反射增強(qiáng)、NO產(chǎn)生減少和內(nèi)皮素分泌增加所致的內(nèi)皮細(xì)胞功能異常也參與其發(fā)生。慢性腎衰竭合并的高血壓需積極治療，否則比原發(fā)性高血壓更可能發(fā)展成為惡性高血壓。
許多慢性腎臟疾病患者合并左心室肥厚或擴(kuò)張型心肌病，是慢性腎衰竭患者最危險(xiǎn)的心血管并發(fā)癥，是最常見的死亡病因。其發(fā)生與患者長期高血壓和容量負(fù)荷過重有關(guān)，此外貧血也是左心室肥厚發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而動(dòng)-靜脈吻合術(shù)(準(zhǔn)備透析或正在透析時(shí)使用的血管通路)引起的心輸出量增加，也加重了左心室負(fù)擔(dān)。
2．冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和周圍血管病高血壓、高同型半胱氨酸血癥和脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而患者合并的高凝狀態(tài)也促進(jìn)了血栓性疾病的發(fā)生。此外鈣磷代謝紊亂引起的血管轉(zhuǎn)移性鈣化，也明顯增加冠狀血管、腦血管和周圍血管閉塞性血管疾病的發(fā)生。
3．充血性心力衰竭是慢性腎衰竭患者重要的死亡原因之一。病因主要與水鈉潴留有關(guān)，高血壓、貧血、酸中毒、電解質(zhì)紊亂以及心肌缺氧、心肌病變和心肌鈣化也參與了充血性心力衰竭的發(fā)生。
4．心包炎尿毒癥性心包炎發(fā)生率大于50％，但僅6％～17％有明顯癥狀。早期表現(xiàn)為隨呼吸加重的心包周圍疼痛，伴有心包摩擦音。病情進(jìn)展出現(xiàn)心包積液，甚至心包填塞。臨床表現(xiàn)為血壓降低、脈壓縮小、奇脈、甚至循環(huán)衰竭。典型的心電圖表現(xiàn)是PR間期縮短和彌漫性ST段抬高，超聲心動(dòng)圖可確診。隨著早期透析治療的開展，透析患者中心包炎比尚未透析的患者更為常見。尿毒癥性心包炎較病毒性心包炎更容易發(fā)生心包出血。
(三)血液系統(tǒng)
1．貧血大多數(shù)慢性腎臟病患者GFR小于30ml/min后，出現(xiàn)正細(xì)胞、正色素性貧血，并隨腎功能的減退而加重，至尿毒癥階段紅細(xì)胞壓積常降至20％～25％。其主要原因是促紅細(xì)胞生成素生成不足，慢性失血(反復(fù)抽血檢查、血液滯留于透析器、胃腸道出血等)、紅細(xì)胞壽命縮短、鐵和葉酸不足、急性或慢性感染狀態(tài)、鋁中毒、嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥及血紅蛋白病等也應(yīng)加以考慮。長期貧血導(dǎo)致組織氧運(yùn)輸和利用障礙、心輸出量增加、左心室肥大、心絞痛、心力衰竭以及認(rèn)知和反應(yīng)性等腦功能下降、月經(jīng)周期改變和免疫反應(yīng)低下。在兒童患者引起生長停滯。
2．出血傾向臨床表現(xiàn)為鼻衄、月經(jīng)量增多、術(shù)后傷口出血，胃腸道出血及皮膚瘀斑，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心包、顱內(nèi)(硬膜下血腫或腦出血)出血?；颊叱鲅獣r(shí)間延長、血小板第三因子活性下降、血小板聚集和粘附功能障礙、凝血酶原消耗過多，但凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶激活時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)及凝血時(shí)間一般正常。
(四)呼吸系統(tǒng)
慢性腎衰竭患者即使是在沒有容量負(fù)荷的條件下也可發(fā)生肺充血和水腫，此時(shí)心臟和肺毛細(xì)血管楔壓正?；蛘咻p度升高，X線以雙側(cè)肺門毛細(xì)血管周圍充血形成的“蝶翼”樣改變?yōu)樘卣?，稱之為“尿毒癥肺”。其發(fā)生主要是由于肺泡毛細(xì)血管膜通透性增高、肺間質(zhì)水腫所致，低蛋白血癥和心力衰竭可加重其發(fā)展。臨床上表現(xiàn)為彌散功能障礙和肺活量減少。
約15％～20％患者可發(fā)生尿毒癥性胸膜炎。單側(cè)、雙側(cè)均可發(fā)生，早期為隨呼吸加重的胸前區(qū)疼痛和胸膜摩擦音，進(jìn)而表現(xiàn)為漏出性或血性胸腔積液。晚期尿毒癥患者伴隨鈣、磷代謝障礙可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移性鈣化，臨床表現(xiàn)為肺功能減退。
(五)神經(jīng)肌肉改變
發(fā)生與尿毒癥毒素、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、感染、藥物及精神刺激等有關(guān)，可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(尿毒癥性腦病)和周圍神經(jīng)病變。尿毒癥性腦病早期表現(xiàn)為注意力不集中、嗜睡、失眠；隨后發(fā)生輕度行為異常、記憶力減退、判斷錯(cuò)誤，伴有呃逆、抽搐、肌肉顫動(dòng)或痙攣等神經(jīng)肌肉興奮癥狀，晚期表現(xiàn)為抑郁或躁狂、幻覺、精神錯(cuò)亂等精神癥狀，患者常失去保持固定姿勢之能力、出現(xiàn)肌陣攣、撲翼樣震顫和舞蹈病，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、木僵和昏迷。周圍神經(jīng)中感覺神經(jīng)受累早于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，下肢早于上肢，肢體遠(yuǎn)端早于近端。臨床以下肢和足部難以形容的感覺不適，須不斷地運(yùn)動(dòng)腿為特征的“不寧腿綜合征”較為常見。
(六)皮膚表現(xiàn)
瘙癢是尿毒癥常見的難治性并發(fā)癥，其發(fā)生原因部分是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和皮下組織鈣化所致。晚期尿毒癥患者由于血中尿素含量高，揮發(fā)后在皮膚表面形成白色粉末結(jié)晶，稱之為“尿素霜”。
(七)骨骼系統(tǒng)
慢性腎臟病引起的骨骼病變稱為腎性骨病或腎性骨營養(yǎng)不良。臨床上盡管只有10％的慢性腎衰竭患者在透析前出現(xiàn)骨病癥狀，但應(yīng)用放射線和骨組織活檢則35％和90％的患者可發(fā)現(xiàn)骨骼異常。
1．高轉(zhuǎn)化性骨病臨床表現(xiàn)為纖維囊性骨炎，可伴有骨質(zhì)疏松和骨硬化。骨活檢可見破骨細(xì)胞體積增大、數(shù)目增加，骨吸收腔數(shù)目和深度增加，膠原沉積不規(guī)則，骨轉(zhuǎn)化率明顯增加。合并甲狀旁腺素(PTH)水平的升高是其特點(diǎn)。
2．低轉(zhuǎn)化性骨病早期表現(xiàn)為骨軟化癥，逐漸發(fā)展為無力型骨病。在骨軟化癥時(shí)，礦化率低于膠原的合成率，導(dǎo)致未骨化的類骨質(zhì)沉積和類骨質(zhì)間隙增寬；骨無力癥時(shí)，骨質(zhì)礦化和膠原形成同等程度減少，類骨質(zhì)間隙正常。骨軟化癥的發(fā)生除維生素D的缺乏所致外，與鋁中毒的關(guān)系更為密切，鋁在骨的沉積影響了礦物質(zhì)的沉積。鋁主要來源于含鋁的磷螯合劑及透析液。
再生不良性腎性骨營養(yǎng)不良見于沒有鋁沉積的患者。臨床特點(diǎn)是PTH水平相對(duì)較低。無力性骨病往往是對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療過度的結(jié)果。發(fā)生的原因是由于在腹膜透析時(shí)使用了超過生理劑量的鈣，或者是血液透析和腹膜透析的病人服用了過量的鈣和維生素D，外源性的鈣抑制PTH分泌，導(dǎo)致血漿PTH降低至不足以維持正常骨轉(zhuǎn)化的水平。因此對(duì)尿毒癥患者不應(yīng)該把PTH水平降低到120pg/ml以下。
(八)內(nèi)分泌代謝紊亂
其原因與腎臟對(duì)多肽的降解減少、受體功能缺陷、蛋白結(jié)合能力的改變和內(nèi)分泌反饋調(diào)控的異常有關(guān)。晚期慢性腎衰竭患者經(jīng)常合并甲狀腺功能低下，患者血漿游離甲狀腺素水平正常，但血漿游離三碘甲腺原氨酸水平低下，甲狀腺素與甲狀腺素結(jié)合球蛋白的結(jié)合能力下降。由于性腺的激素抵抗和下丘腦-垂體功能紊亂，大多數(shù)女性患者閉經(jīng)(盡管偶爾有月經(jīng)來潮)、不孕；男性患者陽痿、精子缺乏和精子發(fā)育不良?；颊叽萍に?、雄激素水平降低，卵泡刺激素和黃體生成素水平升高，高催乳素血癥多見。腎臟促紅細(xì)胞生成素和活性維生素D的生成減少，但腎素分泌增加。腎臟對(duì)胰島素的清除減少，外周組織特別是肌肉組織的胰島素抵抗而導(dǎo)致糖利用障礙?；颊呖崭寡钦；騼H輕度升高，輕度糖耐量異常，胰島素水平輕到中度升高，對(duì)胰島素的反應(yīng)性低下。
(九)感染
慢性腎衰竭患者常合并淋巴組織萎縮和淋巴細(xì)胞減少，并且由于酸中毒、高血糖、營養(yǎng)不良以及血漿和組織高滲透壓，導(dǎo)致白細(xì)胞功能障礙。從而引起患者對(duì)急性感染反應(yīng)性低下，對(duì)超敏反應(yīng)的反應(yīng)性降低、延遲以及遲發(fā)性免疫功能降低。而腎移植或腎臟疾病中使用腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制劑更增加了感染的危險(xiǎn)性。臨床上可表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚等部位各種感染，并且由于尿毒癥對(duì)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的影響，感染時(shí)體溫的升高常不明顯；有時(shí)僅表現(xiàn)為腎功能的急劇減退。感染是慢性腎衰竭患者重要的死亡原因，應(yīng)積極防治。
(十)代謝性酸中毒
成人每天蛋白代謝將產(chǎn)生1mmol/kg氫離子。腎衰竭患者由于腎小管產(chǎn)氨、泌NH4+功能低下，每天尿中酸總排泄量僅30～40mmol；每天有20～40mmolH+不能排出體外而在體內(nèi)潴留。在慢性腎衰竭早期，過剩的H+由骨鹽緩沖，合成有機(jī)酸從尿中排出；但在晚期由于GFR低下，有機(jī)酸排出減少，導(dǎo)致陰離子間隙擴(kuò)大(可達(dá)約20mmol/L)，HCO3-濃度下降。一般情況下大多數(shù)尿毒癥患者的代謝性酸中毒不重，pH值很少低于7．35；但在內(nèi)源性或外源性酸負(fù)荷過重，或者過多的堿丟失(如腹瀉)時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重酸堿平衡失調(diào)。長期的代謝性酸中毒能加重慢性腎衰竭患者的營養(yǎng)不良、腎性骨病及心血管并發(fā)癥，嚴(yán)重的代謝性酸中毒是慢性腎衰竭患者的重要死亡原因。
(十一)水、電解質(zhì)平衡失調(diào)
1．水鈉平衡GFR正常時(shí)，每天由腎臟濾過的鈉可達(dá)24000mmol以上，其中99％被腎小管重吸收，1％排出體外。即使GFR降低至正常的10％，濾過的鈉負(fù)荷仍大大超過了每日所需的鈉排泄量。因此，鈉平衡主要取決于水平衡。
一般情況下，大多數(shù)病情穩(wěn)定的慢性腎臟病患者，由于原發(fā)病引起的球-管平衡失調(diào)，機(jī)體鈉、水總量常常輕度增加，但無明顯臨床表現(xiàn)。鈉攝入過多可引起體內(nèi)鈉潴留，但因患者保持正?？矢?，常能防止高鈉血癥的發(fā)生；并且只要水的攝入不超過自由水清除能力，血鈉濃度將保持正常；但當(dāng)腎小管濃縮稀釋功能明顯障礙，加之水?dāng)z入過多，則會(huì)發(fā)生低鈉血癥。容量負(fù)荷的增多可加重高血壓、誘發(fā)肺水腫和充血性心力衰竭。
當(dāng)患者原發(fā)病為失鹽性腎病、或因腎外因素(如嘔吐、腹瀉、大量出汗、發(fā)熱)造成體液丟失時(shí)，會(huì)發(fā)生血容量不足。此時(shí)，補(bǔ)水不足可發(fā)生高鈉血癥(但只要保持正常的渴感，一般可預(yù)防)，補(bǔ)水過量可發(fā)生低鈉血癥。血容量不足可使殘余腎功能進(jìn)一步下降，加重尿毒癥癥狀；而血容量恢復(fù)正常后，腎功能常能恢復(fù)到損傷前的水平。
2．鉀平衡GFR正常時(shí)，腎臟每日濾過的鉀約為700mmol。濾過的鉀大部分在近端腎小管重吸收，尿中排泄鉀主要來源于皮質(zhì)集合管和遠(yuǎn)端腎小管的分泌。慢性腎衰竭患者遠(yuǎn)端腎小管和皮質(zhì)集合管排泄鉀的能力無明顯障礙，發(fā)生高鉀血癥的主要原因：①鉀負(fù)荷增加：鉀攝入的增加、蛋白分解增強(qiáng)、溶血、出血、輸入庫存血；②細(xì)胞內(nèi)鉀釋出增加或鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)受到抑制：代謝性酸中毒、β-受體阻斷劑；③鉀在遠(yuǎn)端腎小管排泄受到抑制：ACE抑制劑、保鉀利尿劑(阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯)和非甾體類抗炎藥(NSAID)；④遠(yuǎn)端腎小管鉀排泄障礙：低腎素、低醛固酮(糖尿病腎病、某些類型的遠(yuǎn)端腎小管酸中毒)。除非GFR降至10ml/min以下，并有明顯的鉀負(fù)荷，否則臨床上明顯的高鉀血癥并不常見。
慢性腎衰竭患者體內(nèi)鉀總含量常常不足，但低鉀血癥并不多見。低鉀血癥的主要原因：①鉀攝入過少；②腎外鉀排除增多：大量出汗和腹瀉等胃腸道失鉀；③腎臟排泄鉀增多：過度利尿以及原發(fā)性腎臟疾病(Fanconi綜合征、Bartter綜合征、Liddle綜合征、腎小管酸中毒以及腎小管-間質(zhì)疾病)導(dǎo)致的鉀丟失。
3．鈣平衡慢性腎衰竭患者因腎臟維生素D3的25羥化障礙、活性維生素D3合成減少，小腸鈣吸收減少導(dǎo)致低血鈣，加之腎小管排磷減少，PO43-的升高而形成磷酸鈣沉積于軟組織增多，進(jìn)一步造成血鈣(總鈣和游離鈣)的下降。在慢性腎衰竭早期，低血鈣可刺激甲狀旁腺增生和分泌PTH，升高的PTH可調(diào)節(jié)血清Ca2+、PO43-和維生素D水平在正常范圍；但隨著慢性腎衰竭進(jìn)展，甲狀旁腺細(xì)胞鈣感知受體的表達(dá)下調(diào)和腎小管對(duì)PTH反應(yīng)性降低，而發(fā)生低鈣血癥、高磷血癥及1，25(OH)2D3下降。但是慢性腎衰竭患者由于多伴有酸中毒，掩蓋了低鈣引起的神經(jīng)肌肉癥狀，一般很少出現(xiàn)低鈣癥狀；而常常在糾正代謝性酸中毒后發(fā)生手足抽搐等低鈣癥狀。
長期低血鈣刺激可引起甲狀旁腺彌漫性和結(jié)節(jié)性增生，當(dāng)形成自主性功能腺瘤(三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn))時(shí)，可發(fā)生高鈣血癥，多發(fā)生在腎移植成功后，而腎移植前少見。臨床上慢性腎衰竭患者合并高鈣血癥時(shí)，應(yīng)首先考慮有無多發(fā)性骨髓瘤等引起骨骼破壞的疾病存在。
4．磷平衡當(dāng)GFR低于20ml/min時(shí)血清磷開始升高，高磷血癥是嚴(yán)重腎衰竭的特征之一。高磷血癥不僅通過減少腎臟骨化三醇的產(chǎn)生和降低血漿鈣離子濃度間接影響PTH的分泌，而且對(duì)甲狀旁腺還有直接刺激作用，引起甲狀旁腺素分泌增加，是造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的主要原因。而慢性腎衰竭時(shí)PTH可引起骨磷釋放增加，加重高磷血癥，形成惡性循環(huán)。
【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】
(一)血常規(guī)和凝血功能檢查
正細(xì)胞、正色素性貧血，并隨腎功能的減退而加重，尿毒癥期血紅蛋白一般40～60g/L，紅細(xì)胞壓積20％～25％。白細(xì)胞數(shù)一般正常。血小板計(jì)數(shù)及凝血時(shí)間正常，出血時(shí)間延長、血小板第三因子活性下降、血小板聚集和粘附功能障礙，但凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶激活時(shí)間(APTT)一般正常。
(二)尿液檢查
①尿比重和尿滲透壓低下，晨尿尿比重＜1．018，尿滲透壓＜450mOsm/L；尿毒癥晚期尿比重和尿滲透壓固定于1．010和300mOsm/L，稱之為等比重尿和等滲尿。②尿量一般正常，但尿中溶質(zhì)排出減少。維持正常代謝產(chǎn)物的排除，每天需要尿液排泄600mOsm溶質(zhì)。腎臟功能正常者，腎臟的濃縮能力是1200mOsm/L，每日只需500ml尿液就可以保證溶質(zhì)的排出；而尿毒癥患者，腎臟的最大濃縮能力是300mOsm/kg，每日必需2L尿液才能將溶質(zhì)排出。因此，尿毒癥患者如果每日尿量少于2L，就會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的潴留。③尿蛋白量因原發(fā)病不同而異。腎小球腎炎所至慢性腎衰竭晚期尿蛋白可明顯減少；但糖尿病腎病患者即使進(jìn)入尿毒癥期也常常存在大量蛋白尿。④尿沉渣可見不同程度的紅細(xì)胞、顆粒管型，腎小管間質(zhì)性疾病和合并尿路感染的患者尿中白細(xì)胞增多，蠟樣管型的出現(xiàn)可反映腎小管間質(zhì)瘢痕形成和腎小管肥大、直徑增加，標(biāo)志腎衰竭進(jìn)展至嚴(yán)重階段。
(三)腎功能檢查
對(duì)慢性腎臟病患者需要做腎小球?yàn)V過率的評(píng)估。腎小球?yàn)V過率評(píng)估方法：①臨床科研工作經(jīng)常采用菊粉清除率和放射性同位素[锝99-二乙烯三胺五乙酸(99Tm-DTPA)或鉻51-乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)或125I、131I標(biāo)記的泛影酸鈉]。②臨床上常用的是血清肌酐(SCr)和內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。但Ccr需收集一定時(shí)間的尿量，易于出錯(cuò)、重復(fù)性不佳；而SCr受種族、性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)等因素影響，并且在慢性腎功能不全時(shí)，因腎小管分泌肌酐的增多而降低了SCr反映腎功能狀態(tài)的敏感性。③應(yīng)用MDRD公式和/或Cockcroft-Gault公式，利用血清肌酐、尿素氮和白蛋白水平，經(jīng)性別、種族、年齡和體表面積校正后計(jì)算腎小球?yàn)V過率是目前推薦的方法(見下表)。④血清尿素氮(BUN)水平受多種因素影響，評(píng)估腎小球?yàn)V過率的偏差較大。高蛋白飲食、循環(huán)血容量不足、發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)以及消化道出血可引起B(yǎng)UN水平上升；而低蛋白飲食、肝功能受損者，BUN水平低下。
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