膿毒癥是指由感染誘發(fā)引起的全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致休克、多器官功能障礙等， 死亡率較高，可達(dá) 20% ～ 50%。肝臟作為人體具有免疫、代謝、解毒等重要功能的器官，是膿毒癥早期易侵及損傷的器官之一。急性肝損傷可發(fā)生在膿毒癥的任何階段，是病情進(jìn)入多器官功能障礙綜合征的重要標(biāo)志。研究認(rèn)為， 早期的肝功能障礙是膿毒癥患者死亡的一項(xiàng)重要的預(yù)警指標(biāo)， 其重要性超過了傳統(tǒng)的呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等預(yù)警指標(biāo)， 因而早期的肝功能障礙可以作為膿毒癥患者的獨(dú)立預(yù)后因素，因此早期發(fā)現(xiàn)肝功能有助于改善患者的預(yù)后。
膿毒癥合并急性肝損傷發(fā)生率國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果略微不同，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究 160 例膿毒癥患者顯示，其中急性肝損傷發(fā)生率為 15. 6%， 國(guó)外學(xué)者進(jìn)行 499 例膿毒癥患者的回顧性分析顯示， 膿毒癥合并肝損傷的發(fā)生率為 34. 7%，發(fā)生率差異不除外存在研究報(bào)道和研究人群的偏倚。
1 臨床表現(xiàn)
膿毒癥合并肝損傷的臨床表現(xiàn)形式有缺血缺氧性肝病、膽汁淤積和高膽紅素血癥，有時(shí)幾種不同臨床表現(xiàn)形式混合存在。
1. 1 缺血缺氧性肝病
缺血缺氧性肝病又稱之為缺氧性肝炎，在血壓較低時(shí)，缺血容易對(duì)肝臟造成損傷。有研究證實(shí)心衰 ( 被動(dòng)性淤血) 、呼吸衰竭( 缺氧性肝損傷) 均可導(dǎo)致缺氧性肝炎， 肝損傷的表現(xiàn)形式主要為繼發(fā)性肝中心小葉壞死， 具體表現(xiàn)為血清酶升高， 這種臨床現(xiàn)象又被稱為“休克肝”。
造成發(fā)病的因素可能不同， 但是最后都是繼發(fā)于缺氧性代謝功能障礙所致。有學(xué)者提出， 肝損傷的病理生理基礎(chǔ)是由于氧供的嚴(yán)重不足， 通常是由于組織低灌注和休克導(dǎo)致， 膿毒癥一旦并發(fā)缺血缺氧性肝損傷，病死率高達(dá) 80% ， 預(yù)后不良。盡管發(fā)病機(jī)制是多因素的， 但最后共同通路是繼發(fā)于缺氧性代謝障礙所致的肝功能異常。缺氧性肝炎通常發(fā)生在休克后 24 h，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶急劇升高 20 倍以上，早期凝血酶原指標(biāo)下降，黃疸不明顯為其特點(diǎn) 。
1. 2 膽汁淤積和高膽紅素血癥
當(dāng)膿毒癥患者存在肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、加工、分泌等存在障礙時(shí)，可導(dǎo)致膽汁淤積，出現(xiàn)高膽紅素血癥或黃疸。危重癥患者的黃疸發(fā)生率高達(dá) 40%。有研究證實(shí)，膿毒癥是高膽紅素血癥和黃疸的重要誘因之一。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為， 導(dǎo)致膿毒癥合并膽汁淤積的危險(xiǎn)因素有急性生理與慢性健康( Acute Physiology and Chronic Health Evaluation， APACHEⅡ) 評(píng)分、高齡、序貫器官衰竭估計(jì)( Sequential Organ Failure Assessment，SOFA) 評(píng)分等。黃疸出現(xiàn)時(shí)間較早可出現(xiàn)在膿毒癥早期，是膿毒癥早期預(yù)警標(biāo)志的良好指標(biāo)。生化指標(biāo)表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素時(shí)常波動(dòng)于 34. 2 ～171. 0 umol/L，有時(shí)可見到更高水平的膽紅素， 血清轉(zhuǎn)氨酶表現(xiàn)為中度升高，血清堿性磷酸酶可升高， 但一般不高于正常上限的 2 ～3 倍。膿毒癥性膽汁淤積在組織學(xué)上最突出的特征表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，通常伴隨局部肝細(xì)胞壞死、肝巨噬細(xì)胞增生、單核細(xì)胞肝門區(qū)浸潤(rùn) 。
2 發(fā)病機(jī)制
2. 1 能量代謝障礙
在很早就發(fā)現(xiàn)， 肝臟是膿毒癥中能量代謝障礙發(fā)生最早，程度最嚴(yán)重的器官。Cori循環(huán)、丙氨酸-葡萄糖循環(huán)等都發(fā)生在肝細(xì)胞線粒體，肝臟是人體重要的能量代謝中心。有研究表明，在膿毒癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)， 肝細(xì)胞線粒體膜上的
主要 ATPase 離子通道活性均降低， 如 Na ， K -ATPase、Ca2 -ATPase 等，這些膜蛋白功能活性降低將導(dǎo)致膜的流動(dòng)性及通透性改變， 引起肝細(xì)胞能量代謝障礙 。另外有研究結(jié)果顯示， 膿毒癥肝細(xì)胞線粒體膜上丙二醛水平的增加， 會(huì)損傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能，造成能量代謝功能障礙 。
2. 2 微循壞功能障礙
膿毒癥發(fā)生早期，機(jī)體處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，此時(shí)肝臟的血流量是充足的，但肝細(xì)胞卻存在于持續(xù)性低氧狀態(tài)， 這種現(xiàn)象可能是由于肝組織細(xì)胞需氧量增加和氧攝取利用障礙所致，肝臟微循環(huán)功能障礙或許占主導(dǎo)作用。內(nèi)毒素是引起肝臟微循環(huán)障礙的主要機(jī)制之一， 這與內(nèi)毒素導(dǎo)致縮血管和擴(kuò)血管比例失衡、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肝星形細(xì)胞和庫(kù)普佛細(xì)胞激活可能有一定關(guān)系 。內(nèi)毒素所致的肝臟急性血管反應(yīng)有血小板數(shù)目增加， 滯留于肝竇或黏附于靜脈壁; 白細(xì)胞聚集、黏附于竇后靜脈壁以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹等，均會(huì)導(dǎo)致竇內(nèi)血管阻力的增加 。肝臟雖有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血液供應(yīng)，但在膿毒癥是，胃腸道血液量會(huì)減少，這會(huì)導(dǎo)致門靜脈血流量相應(yīng)減少; 膿毒癥時(shí)平均動(dòng)脈壓會(huì)降低，這樣會(huì)造成肝動(dòng)脈血流不足，雙重血供出現(xiàn)缺血。膿毒癥時(shí)肝臟處于高代謝狀態(tài)，綜合以上原因加重了肝臟微循環(huán)功能障礙。
2. 3 炎性因子的變化
近年來發(fā)現(xiàn)有多種炎性因子在膿毒癥肝損傷的過程中發(fā)揮了重要作用。膿毒癥時(shí)內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)， 激活核因子 β 和核因子活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子 1， 從而啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，繼而刺激血管內(nèi)皮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，并激活釋放腫瘤壞死因子 α( Tumor Necrosis Factor a，TNF-α) 、NO、白細(xì)胞介素-6( Interleukin-6，IL-6) 、白細(xì)胞介素-1β( Interleukin-1β，IL-1β) 等多種炎性反應(yīng)因子， 形成瀑布式反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝臟甚至全身多器官功能損害。有研究結(jié)果證實(shí)， 在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中，TNF-α 由于是引起多臟器損害的“核心炎
癥因子”， 作為最重要的促炎因子， 在炎癥始動(dòng)方面，TNF-α 和 IL-1β 起到協(xié)同作用。而白細(xì)胞介素 10( Interleukin-10，IL-10) 作為機(jī)體最為重要的抗炎因子，對(duì)炎癥的多個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)節(jié)起到抑制作用，如抑制巨噬細(xì)胞對(duì) IL-1β、TNF-α、IL-6 的釋放， 對(duì)肝臟的組織細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用， 有助于炎癥的控制和病情的好轉(zhuǎn)。促炎因子會(huì)導(dǎo)致全身多器官功能損害，而抗炎因子的分泌對(duì)機(jī)體器官能起到一定的保護(hù)，兩者保持一定的平衡，炎癥反應(yīng)能趨于穩(wěn)定，一旦失衡，可能會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)出現(xiàn)兩種極端情況: ①炎性因子釋放入循環(huán)過多，繼而級(jí)聯(lián)反應(yīng)刺激更多的炎性介質(zhì)的釋放， 內(nèi)源性抗炎因子處于低釋放水平，兩者不足以相互抵消，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征; ②內(nèi)源性抗炎因子釋放量多于促炎因子，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制反應(yīng)，最終可能導(dǎo)致感染失控 。炎性因子與抗炎因子失衡將直接會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的失控和擴(kuò)散， 兩者多會(huì)對(duì)肝功能造成損害，兩者的平衡性決定了感染的嚴(yán)重程度，與患者的預(yù)后有很大關(guān)系。
2. 4 腸道細(xì)菌 /內(nèi)毒素移位
腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌及內(nèi)毒素儲(chǔ)存地， 也是不明原因感染的發(fā)源地。膿毒癥是腸道菌群失衡，革蘭陰性桿菌過度生長(zhǎng)， 內(nèi)毒素產(chǎn)生量增加，另外由于腸黏膜缺血缺氧導(dǎo)致腸黏膜屏障受損， 內(nèi)毒素更易穿過腸黏膜釋放入血。大量?jī)?nèi)毒素隨血液循環(huán)到達(dá)肝臟， 超過了肝臟自身處理能力，導(dǎo)致肝損害。內(nèi)毒素經(jīng)溶酶體代謝后的毒性類脂質(zhì) A 成分，會(huì)與線粒體內(nèi)膜的受體特異性結(jié)合，抑制線粒體 ATP 合成酶， 干擾能量代謝過程，加重肝臟損傷。
2. 5 氧自由基和脂質(zhì)過氧化
氧自由基占人體自由基總量的 95% 以上。氧自由基一般性狀很活潑，很容易與脂肪結(jié)合，使脂質(zhì)發(fā)生過氧化物反應(yīng)，產(chǎn)生活性較低的氧化物， 并先后趨化炎癥細(xì)胞和其他細(xì)胞進(jìn)入肝臟等器官，從而釋放炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)的增多會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)氧自由基的釋放， 而氧自由基的形成及其引發(fā)的鏈?zhǔn)竭^氧化反應(yīng)是肝損傷發(fā)生的主要機(jī)制。氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致肝線粒體功能嚴(yán)重受損，誘發(fā)肝細(xì)胞壞死或凋亡;先已有研究證實(shí)， 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的降解產(chǎn)物丙二醛會(huì)破壞線粒體膜的完整性， 從而進(jìn)一步引起干細(xì)胞的損傷。
2. 6 血小板活化因子的作用
血小板活化因子( platelet activating factor，PAF) 是一種迄今發(fā)現(xiàn)為止生物活性最強(qiáng)的磷脂， 是由乙?；D(zhuǎn)移酶和磷脂酶A2 共同作用于細(xì)胞膜上的甘油磷酸膽堿而生成，PAF 參與了體內(nèi)多種病理生理反應(yīng)過程。PAF 造成肝損傷的機(jī)制主要有兩個(gè)方面，一方面，PAF 釋放入血后到達(dá)肝臟，促進(jìn)血小板聚集、活化， 使微血栓形成，導(dǎo)致肝臟血液供應(yīng)不足; 另一方面， PAF 與內(nèi)毒素協(xié)同作用， 通過核因子 B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活內(nèi)毒素，誘導(dǎo)其他介質(zhì)的生成， 形成正反饋， 進(jìn)一步加重了內(nèi)毒素?fù)p傷肝臟的過程 。此外， PAF 還可能通過活化中性粒細(xì)胞及庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生花生四烯酸及氧自由基， 造成肝損傷， 還有研究表明， PAF 可通過肌酸三磷酸途徑使細(xì)胞內(nèi)鈣超載， 直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷 。
3 治療
3. 1 常 規(guī) 治 療
依 據(jù) 2012 年 版 膿 毒 癥 指 南 提出 ，有效的液體復(fù)蘇、早期穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)支持、盡早有效的控制感染等措施可能在防止膿毒癥肝損傷方面具有指導(dǎo)意義。糾正微循環(huán)障礙、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，正常的肝臟組織灌注對(duì)于防治膿毒癥
肝損傷至關(guān)重要，如果微循環(huán)障礙持續(xù)存在，肝功能可能會(huì)進(jìn)一步惡化。
3. 2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療
長(zhǎng)期禁食可影響腸道和肝臟的代謝以及內(nèi)分泌功能。在禁食的患者中， 胃腸激素的分泌量明顯降低。當(dāng)危重癥膿毒癥患者出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)可抑制腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)腸道細(xì)菌過度增殖和易位; 降低膽囊收縮性并促進(jìn)膽泥形成，適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有利于改善上述癥狀，增加肝臟血流量，有利于肝功能的恢復(fù)。
3. 3 胰島素治療
在膿毒癥發(fā)生早期，持續(xù)適量輸注胰島素對(duì)膿毒癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的肝臟線粒體具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過降低血糖并減輕氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)的。有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，強(qiáng)化胰島素治療能有效降低膿毒癥重癥病人的膽汁淤積發(fā)生率 。
3. 4 N-乙酰半胱氨酸( N-Acetylcysteine，NAC) 治療
NAC 是一種巰基供給體， 具有抗氧化作用、清除氧自由基作用、抗炎作用。國(guó)外學(xué)者用 NAC 干預(yù)膿毒癥大鼠模型， 結(jié)果顯示肝組織內(nèi)的超氧化物岐化酶( Superoxide Dismutase，SOD) 、過氧化氫酶( Catalase，CAT) 增加，丙二醛( Malondialdehyde， MDA) 降低，并且血清中的 TNF-α 和 IL-6 降低， 證實(shí)了 NAC對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。有學(xué)者通過磁共振顯像和波普分析發(fā)現(xiàn)， 靜脈注射 NAC 后， 肝臟乳酸信號(hào)下降，肝臟血流增加， 微循環(huán)改善， 這也間接
說明 NAC 對(duì)肝臟的保護(hù)作用。
3. 5 多烯磷脂酰膽堿( Polyene phosphatidylcholine，PPC) 治療
PPC 既往廣泛用于酒精性肝病， 對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究結(jié)果顯示， 預(yù)防性注射 PPC 能抑制由內(nèi)毒素引起的進(jìn)行性炎癥反應(yīng)，減少肝臟細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1) 的表達(dá)， 減輕肝臟損傷，保護(hù)肝功能。
3. 6 多黏菌素( Polymyxin，PMX) 血液灌流治療
PMX血液灌流減輕肝損傷的主要機(jī)制是去除循環(huán)系統(tǒng)中與白蛋白結(jié)合的內(nèi)毒素。國(guó)外有學(xué)者 對(duì) 64 例由腹腔感染所致的危重癥膿毒癥病人的研究顯示， 早
期 PMX 血液灌流能有效改善肝臟的血流動(dòng)力學(xué)及器官功能障礙，但 PMX 血液灌流治療膿毒癥肝損傷的安全性和有效性還有待于后續(xù)的研究證實(shí)。
4 結(jié)語(yǔ)
肝臟是膿毒癥侵犯較早且最易受損的靶器官之一，有時(shí)容易引起臨床醫(yī)生的忽視。膿毒癥合并肝損傷的表現(xiàn)形式可為缺氧性肝炎或膽汁淤積( 高膽紅素血癥) ，發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜， 各因素之間可以相互影響相互作用， 至今膿毒癥合并肝損傷還沒有特效的治療手段。還有待于深入的研究。目前研究認(rèn)為: 肝臟的能量代謝障礙、微循環(huán)障礙、炎癥因子的作用、腸道細(xì)菌 /內(nèi)毒素移位、氧自由基損傷 /脂質(zhì)過氧化、血小板活化因子等參與膿毒癥肝損傷發(fā)病的病理生理過程。因此， 針對(duì)上述機(jī)制進(jìn)行針對(duì)性的治療，預(yù)期可以改善患者的預(yù)后，降低膿毒癥患者的病死率。
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