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關(guān)鍵詞：膿毒癥、細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥反應(yīng)

膿毒癥引發(fā)復(fù)雜的免疫反應(yīng)，通過促炎和抗炎機(jī)制隨時(shí)間變化。因此，膿毒癥患者很快就會出現(xiàn)免疫抑制跡象。膿毒癥引起的免疫抑制可導(dǎo)致不受控制的炎癥反應(yīng)。膿毒癥的病理包括最初的高炎癥期，隨后是膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制可能通過細(xì)胞凋亡破壞免疫細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T (Treg) 細(xì)胞表達(dá)增加等機(jī)制的發(fā)生。在這種情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)的刺激、血管內(nèi)皮、中性粒細(xì)胞和血小板也可能在膿毒癥發(fā)生的促炎反應(yīng)中發(fā)揮作用。

炎癥平衡的破壞被視為膿毒癥發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的特征。這種順序的破壞可能是由細(xì)菌、真菌、寄生蟲和病毒等病原體引起的。據(jù)報(bào)道，宿主對這些病原體的第一次急性反應(yīng)是巨噬細(xì)胞吞噬病原體并產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子。細(xì)胞因子風(fēng)暴可以由促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生觸發(fā)，或者可以刺激先天免疫系統(tǒng)。此外，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞的持續(xù)刺激也可以導(dǎo)致膿毒癥反應(yīng)的加速。因此，中性粒細(xì)胞凋亡延遲、淋巴細(xì)胞相關(guān)共刺激分子上調(diào)和組織壞死增加似乎與導(dǎo)致膿毒癥發(fā)病機(jī)制的因素有關(guān)。

在膿毒癥中，導(dǎo)致病原體入侵的先天免疫反應(yīng)歸因于病理的發(fā)展。觸發(fā)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞通路會導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和其他炎癥介質(zhì)（如前列腺素）的過度釋放。細(xì)胞因子可以通過將免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)通過控制局部區(qū)域來預(yù)防感染。此外，不規(guī)則的細(xì)胞因子釋放可能導(dǎo)致與血管舒張和毛細(xì)血管通透性增加相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙（圖1）。因此，環(huán)境中炎癥介質(zhì)的釋放與膿毒癥中的低血壓、血液濃縮、大分子外滲和水腫有關(guān)。在這篇綜述中，我們結(jié)合當(dāng)前文獻(xiàn)討論了膿毒癥中的炎癥介質(zhì)（圖2）。

圖1. 炎癥介質(zhì)在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的作用。(A)膿毒癥時(shí)炎癥反應(yīng)引起的體內(nèi)免疫學(xué)變化。在膿毒癥中TFs的刺激與失控的炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)。細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)生在感染局部區(qū)域。通過刺激IL-6的表達(dá)來觀察單核細(xì)胞的滲出。此外，由于炎癥反應(yīng)，ROS可能通過氧化應(yīng)激引起膿毒癥微循環(huán)的改變。(B)NK細(xì)胞在膿毒癥中調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)釋放的作用。在膿毒癥中，NK細(xì)胞可以誘導(dǎo)干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α的變化，導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放和微生物的死亡。在這里，巨噬細(xì)胞可以降低IL-2、IL-12和IL-18細(xì)胞因子的功能。免疫功能下降可能會影響與膿毒癥相關(guān)的并發(fā)癥，導(dǎo)致長期死亡(IL-2，白介素2；IL-12，白介素12；IL-18，白介素18；IL-6，白介素6；NK，自然殺傷細(xì)胞；組織因子；ROS，活性氧；干擾素-γ，干擾素γ；腫瘤壞死因子-α，腫瘤壞死因子α)。

圖2. 膿毒癥中的炎癥介質(zhì)

細(xì)胞因子在膿毒癥病理學(xué)中的作用

在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中，促炎癥反應(yīng)與某些抗炎細(xì)胞因子如白介素10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(轉(zhuǎn)化生長因子-β)和白介素4(IL-4)保持平衡，恢復(fù)免疫平衡。膿毒癥導(dǎo)致病原體識別受體的快速增加和刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)。因此，膿毒癥被認(rèn)為是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，可能反映了不同的基因特異性途徑。評估這些在膿毒癥中產(chǎn)生和調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng)的過程可能有助于基于細(xì)胞因子的治療方法。在膿毒性休克中，Treg的耗盡會導(dǎo)致功能喪失，同時(shí)細(xì)胞因子釋放減少也有報(bào)道。膿毒性休克患者產(chǎn)生IL-10的細(xì)胞的特征表明，IL-10的產(chǎn)生可能增加，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)可能減少。一項(xiàng)針對22名膿毒癥患者的研究報(bào)告稱，CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞合成IL-2和腫瘤壞死因子-α的能力可能下降。同一細(xì)胞中CD4+T細(xì)胞數(shù)量和IL-10表達(dá)之間的負(fù)相關(guān)可能是由于輔助性T細(xì)胞1(Th1T)對凋亡的易感性。因此，可以通過分析免疫譜來評估IL-10和IL-2等介質(zhì)對膿毒癥Th1T細(xì)胞的影響。Treg細(xì)胞與細(xì)胞因子丟失中的炎性介質(zhì)一起被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的調(diào)節(jié)因子。在膿毒癥中，不同的T細(xì)胞類型可能通過控制細(xì)胞因子的釋放而影響患者的免疫異質(zhì)性。在臨床上，心功能不全是嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。炎癥會觸發(fā)心臟損害，并可能導(dǎo)致膿毒癥。因此，白介素5(IL-5)基因缺失表明心功能不全可能導(dǎo)致膿毒癥。據(jù)報(bào)道，在IL-5缺陷(IL-5/-)C57BL/6J小鼠中，脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的膿毒癥心臟損傷標(biāo)志物的表達(dá)增加。此外，膿毒癥時(shí)心臟功能障礙是通過M1巨噬細(xì)胞發(fā)生的。在IL-5 -/- 的情況下，內(nèi)毒素刺激小鼠的M1巨噬細(xì)胞分化可以通過p65途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。在這種背景下，IL-5可能成為臨床預(yù)防與膿毒癥病理相關(guān)的心臟損傷的潛在靶點(diǎn)。IL-6缺乏對年輕和老年小鼠內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膿毒癥心肌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響表明，高劑量的內(nèi)毒素可以增加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化。高劑量的內(nèi)毒素導(dǎo)致膿毒性休克的發(fā)生，而低劑量的內(nèi)毒素在心肌缺血/再灌注之前顯示出預(yù)適應(yīng)的作用。STAT3磷酸化和M1巨噬細(xì)胞可能參與了膿毒癥所致的心肌損傷。巨噬細(xì)胞極化過程是對環(huán)境信號的反應(yīng)，可以通過影響細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)膿毒癥。

動(dòng)物研究表明，炎癥、氧化應(yīng)激和自噬等多種過程參與了膿毒癥時(shí)心臟損傷和功能障礙的機(jī)制。IL-16在心臟組織和血清中的表達(dá)可導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的膿毒癥的增加，而IL-16的表達(dá)增加則被超氧化物歧化酶(SOD)所抑制。在膿毒癥病例中，IL-16的表達(dá)可受氧化應(yīng)激參數(shù)的調(diào)節(jié)。此外，核因子紅細(xì)胞2 (Nrf2) 通路可能在抗 IL-16 治療中保護(hù)性介導(dǎo)膿毒癥誘導(dǎo)的心臟損傷。在對 32 名膿毒癥患者進(jìn)行的臨床研究中，外周血中抗氧化谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）的表達(dá)沒有顯著差異。缺乏關(guān)于氧化應(yīng)激標(biāo)志物、GSH 和 MDA 之間關(guān)系的重要數(shù)據(jù)表明有必要對膿毒癥中氧化應(yīng)激的有效性進(jìn)行新的研究。此外，抗氧化劑人參皂苷可通過抑制氧化應(yīng)激緩解膿毒癥相關(guān)性腦病。因此，氧化應(yīng)激可能通過炎性細(xì)胞因子影響心臟膿毒癥并發(fā)癥。此外，Nrf2 通路可能參與了膿毒癥心臟損傷的氧化應(yīng)激相關(guān)機(jī)制。

研究表明，炎癥細(xì)胞因子如 IL-10、IL-6 和 TNF-α 可能與膿毒癥的病理有關(guān)。在伴有心臟損傷的膿毒癥中，p65 通路調(diào)節(jié) M1 巨噬細(xì)胞分化。另一項(xiàng)研究表明，用低劑量 LPS 對年輕小鼠進(jìn)行 IL-6 缺乏癥的預(yù)處理降低了與蛋白激酶 B (AKT) 相關(guān)的細(xì)胞保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)表明 AKT 信號通路在膿毒癥中細(xì)胞因子如 IL-5 和 IL-6 的心臟功能障礙中的作用。然而，M1 和 M2 巨噬細(xì)胞在炎癥中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)的分化作用需要更多的證據(jù)來進(jìn)一步研究。氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡分子與炎性細(xì)胞因子的潛在相關(guān)性可以在心臟損傷中確定。因此，確定膿毒癥中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的復(fù)雜因素可能有助于改善預(yù)后。

趨化因子在膿毒癥病理中的作用

肽趨化因子在循環(huán)中具有高濃度，它們通過脫敏抑制局部炎癥。這些肽由組織細(xì)胞、白細(xì)胞和觸發(fā)的上皮細(xì)胞分泌。趨化因子被定義為四個(gè)不同的亞家族，例如 CC 趨化因子、CXC 趨化因子、CX3C由于前兩個(gè)半胱氨酸殘基的高度保守存在，趨化因子和 C 趨化因子。因此，趨化因子家族在膿毒癥的病理學(xué)中至關(guān)重要。

在 58 名腦膜炎球菌膿毒癥兒童中研究了 CC 和 CXC 趨化因子水平對疾病嚴(yán)重程度的影響。據(jù)報(bào)道，與幸存的膿毒癥患者相比，9 名死亡的膿毒癥患者的 CCL1、CCL2、CCL8、CCL20 和包括 CXCL8、CXCL10 和 CXCL12 在內(nèi)的趨化因子的血清水平顯著升高?；谶@些結(jié)果，膿毒癥中的趨化因子水平可能是基于實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的預(yù)后實(shí)踐的關(guān)鍵候選者。CXCR2 受體與中性粒細(xì)胞攝取的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究了 CXCR2 通過中性粒細(xì)胞功能障礙區(qū)分?jǐn)⊙Y和感染的功效。在疾病發(fā)作時(shí)，CXCR2 水平會隨著臨床過程的劑量-反應(yīng)關(guān)系而降低。在本研究中檢查的中性粒細(xì)胞功能中，與膿毒癥相關(guān)的 CXCR2 表面水平降低。因此，CXCR2 表面水平的降低也與感染時(shí)的膿毒癥有關(guān)。另一方面，一些關(guān)于 CD64 和 CCR2 趨化因子家族表面水平變化的研究表明，這些變化與膿毒癥無關(guān)。在這種情況下，CCR2 表面水平的增加可能與感染而不是膿毒癥有關(guān)，而 CD64 表面水平可能與此無關(guān)。該結(jié)論是感染引起的劑量反應(yīng)關(guān)系。

CCR2 中的功能獲得有助于定義多形核白細(xì)胞 (PMN) 的結(jié)合。由于盲腸結(jié)扎和穿刺 (CLP) 引起的膿毒癥期間的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，血液 PMN 和內(nèi)皮細(xì)胞可能使組織處于損傷風(fēng)險(xiǎn)中。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，表明不同的趨化因子水平對膿毒癥患者具有預(yù)后價(jià)值。膿毒癥中 CCR2 與不同表面水平的 PMN 的關(guān)系需要在未來的研究中進(jìn)行詳細(xì)評估。

研究了在 CXCR5 敲除的情況下膿毒癥相關(guān)腦病 (SAE) 對海馬神經(jīng)發(fā)生的影響，結(jié)果表明記憶能力降低和學(xué)習(xí)缺陷與 CLP 誘導(dǎo)的膿毒癥有關(guān)。CXCR5 可能在減少維持未成熟的神經(jīng)細(xì)胞群，以及增加海馬齒狀回中顆粒下細(xì)胞的增殖。據(jù)報(bào)道，在 SAE 模型中，CXCR5 的敲除可減輕膿毒癥引起的海馬神經(jīng)發(fā)生缺陷并增加小鼠的認(rèn)知功能。在這種情況下，CXCR5 可能通過炎癥信號傳導(dǎo)來解釋海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，從而減少對成熟神經(jīng)元的保護(hù)。膿毒癥也被報(bào)道會耗盡神經(jīng)膠質(zhì)的徑向池，就像海馬中的干細(xì)胞一樣。膿毒癥可能導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞庫的耗竭和齒狀回的膠質(zhì)生成增加。因此，趨化因子如 CXCR5 可以在膿毒癥病理學(xué)中調(diào)節(jié)海馬干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生。

LPS 誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥的小鼠模型表明，CXCR2 拮抗劑降低了中性粒細(xì)胞向大腦的轉(zhuǎn)移率。結(jié)果表明，可能存在潛在的趨化因子來補(bǔ)償中性粒細(xì)胞通過內(nèi)皮屏障的趨化性，這與中性粒細(xì)胞浸潤減少相關(guān)。此外，IL-8 可通過 CXCR2 依賴性刺激 Rac 信號傳導(dǎo)導(dǎo)致相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞骨架重組。因此，CXCR2 被提議作為與膿毒癥中的神經(jīng)炎癥相關(guān)的血腦屏障 (BBB) 完整性的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)。在人類中性粒細(xì)胞膿毒癥期間，CXCR2 和蛋白磷酸酶 2C delta (Wip1) 之間存在負(fù)相關(guān)性。在體外條件下，相關(guān)拮抗劑對 Wip1 的藥理學(xué)抑制可以阻止人嗜中性粒細(xì)胞 LPS 模型中 CXCR2 的攝取。因此，Wip1 可以在膿毒癥期間負(fù)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞遷移和抗微生物免疫。進(jìn)一步研究抑制 Wip1 和趨化因子亞家族如 CXCR2 可能是治療膿毒癥的潛在治療靶點(diǎn)。此外，應(yīng)通過新的研究詳細(xì)確定趨化因子和細(xì)胞因子 CXCR2 對 BBB 與 Rac 信號通路等調(diào)節(jié)劑在膿毒癥中的功效。

在 C57BL/6 小鼠中 CLP 誘導(dǎo)的膿毒癥中 CXCR2 表達(dá)降低，并且中性粒細(xì)胞 CXCR2 的保護(hù)作用因誘導(dǎo)型一氧化氮 (iNOS) 而減少。CXCR2 的下調(diào)也可能介導(dǎo)與嚴(yán)重膿毒癥中觀察到的中性粒細(xì)胞遷移中斷相關(guān)的一氧化氮 (NO) 受體的下調(diào)。因此，NO 與形成超氧化物的過氧亞硝酸鹽反應(yīng)的能力對于了解膿毒癥很重要。

過氧亞硝酸鹽清除劑參與預(yù)防膿毒癥中的血管功能障礙。因此，過氧亞硝酸鹽在 CXCR2 趨化因子介導(dǎo)的 NO 信號通路中的功效可能影響膿毒癥中的血管功能。血管緊張素 (1-7) 治療被證明可抑制 LPS 誘導(dǎo)的大鼠器官損傷、IL-6 和 NO 的產(chǎn)生。此外，據(jù)報(bào)道血管緊張素-(1-7) 可降低內(nèi)毒素血癥大鼠組織中升高的 CXCL1 水平。在這個(gè)模型中，核因子 kappa B (NF-kB) 信號通路似乎介導(dǎo)了 Ang-(1-7) 的保護(hù)作用。從這個(gè)意義上說，NO 可能通過調(diào)節(jié)不同的趨化因子家族（如 CXCR2）導(dǎo)致膿毒癥中的血管形成和 CXCL1。抑制 NO 產(chǎn)生的分子如 Ang(1-7) 被認(rèn)為是治療膿毒癥的潛在治療劑的靶點(diǎn)。

血小板因子 4 (PF4) 是一種巨核細(xì)胞衍生的參與先天免疫的趨化因子，可能會刺激巨噬細(xì)胞。一項(xiàng)針對 45 名膿毒癥患者的研究還評估了 PF4 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，攜帶 PF4 的血小板衍生微粒 (PMP) 的數(shù)量在膿毒癥患者中增加。同樣，在細(xì)菌性膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)抗 PF4/肝素抗體增加。在與炎癥和膿毒癥相關(guān)的各種病理?xiàng)l件下，循環(huán) PMP 的水平會增加。在存在細(xì)菌感染的情況下，觀察到 PF4 結(jié)合與需氧細(xì)菌表面的聚陰離子序列形成抗原復(fù)合物，誘導(dǎo)早期抗體形成。與此相關(guān)，膿毒癥患者的高 PF4 + PMP 計(jì)數(shù)可能與細(xì)菌感染引起的繼發(fā)性血小板刺激有關(guān)。膿毒癥中作為先天免疫反應(yīng)介質(zhì)的趨化因子可能參與免疫球蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)機(jī)制。

因此，趨化因子（炎癥介質(zhì)之一）似乎通過信號通路和分子與臨床和實(shí)驗(yàn)性膿毒癥病理學(xué)相關(guān)。膿毒癥患者趨化因子水平升高可能是診斷評估的潛在候選者。此外，在患者中觀察到的這種變化影響 BBB 和海馬神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)發(fā)生的潛力可能與膿毒癥引起的多器官損傷的機(jī)制有關(guān)。Ang-(1-7) 和 Wip1 等分子可能通過調(diào)節(jié)受趨化因子影響的結(jié)構(gòu)為膿毒癥患者提供重要的治療方法。

在這篇綜述中，我們通過目前的研究展示了炎癥介質(zhì)在膿毒癥中的臨床意義。我們使用最近的研究討論炎癥介質(zhì)在膿毒癥器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的病理學(xué)和治療中的作用。表 1 總結(jié)了近期針對膿毒癥炎癥介質(zhì)的研究。在這方面，重要的是詳細(xì)確定炎癥介質(zhì)、分子和調(diào)節(jié)介質(zhì)以響應(yīng)膿毒癥的信號通路。

在膿毒癥的急性期，小膠質(zhì)細(xì)胞可以受到炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的刺激，導(dǎo)致大腦中的神經(jīng)元功能障礙。在膿毒癥的病理學(xué)中，細(xì)胞因子如 IL-10 可以影響大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞支持細(xì)胞。IL-10 可防止外周內(nèi)毒素對病理性小膠質(zhì)細(xì)胞的過度刺激。在 C57BL/6J 小鼠中 LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)毒素研究中，發(fā)現(xiàn) IL-10 受體缺陷小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)元損傷。另一方面，添加小膠質(zhì)細(xì)胞 TNF-α 缺陷可改善神經(jīng)元疾病。同樣，IL-10 檢測對于預(yù)防膿毒性休克或菌血癥期間的小膠質(zhì)細(xì)胞過度刺激至關(guān)重要。此外，研究在膿毒癥或菌血癥病例中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞 IL-10 產(chǎn)生的基因水平因素可能有助于理解該機(jī)制。

作用于基因水平的 microRNA (miRNA) 在膿毒癥病理學(xué)中具有診斷潛力。microRNA 1184 (miR-1184) 的下調(diào)可通過抑制新生兒膿毒癥模型中單核細(xì)胞中的 IL-16 來調(diào)節(jié) LPS 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在 72 例新生兒膿毒癥病例中，IL-16 被證明是 miR-1184 的靶標(biāo)，并且這些參數(shù)之間存在負(fù)相關(guān)。因此，降低的血清 miR-1184 水平可能是新生兒膿毒癥病例的潛在診斷生物標(biāo)志物。在另一項(xiàng)研究中，miR-150 被定義為膿毒癥患者的血漿預(yù)后標(biāo)志物。同樣，在同一項(xiàng)研究中，與 miR-150 序列互補(bǔ)的 TNF-α、IL-10 和 IL-18 的血漿水平與 miRNA 的血漿水平呈負(fù)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，miRNA 20a 靶向 CXCL12 并通過 NF-κB 和 ERK1/2 信號傳導(dǎo)減少 LPS 誘導(dǎo)的近端腎小管上皮 (HK-2) 細(xì)胞損傷。在一項(xiàng)利用 HK-2 細(xì)胞中 LPS 的急性腎損傷體外模型的研究中，通過熒光素酶報(bào)告基因分析，CXCL12 被鑒定為 miR-20a 的直接靶標(biāo)。在這方面，炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，如miRNA家族的TNF-α、IL 10和IL-18，也被稱為基因水平調(diào)節(jié)劑，可能是膿毒癥的重要調(diào)節(jié)階段。與炎癥介質(zhì)相關(guān)的 miRNA 的潛在調(diào)節(jié)作用可能有助于減少膿毒癥的臨床病程。

在上皮細(xì)胞中評估細(xì)胞因子表達(dá)以響應(yīng)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠全身炎癥。LPS 注射后 4 小時(shí)，離體脈絡(luò)叢中 IL-10、CCL2、CXCL1、CXCL2 和 IL-6 的轉(zhuǎn)錄水平因全身炎癥而增加。因此，外周炎癥過程中，脈絡(luò)叢可能在血液傳播的促炎介質(zhì)和大腦之間形成聯(lián)系。因此，與腦實(shí)質(zhì)不同，脈絡(luò)叢等結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞的主要部位，首先對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的全身炎癥作出反應(yīng)。在膿毒癥中，腦脊液等物質(zhì)的產(chǎn)生會影響脈絡(luò)叢中發(fā)生的炎癥反應(yīng)。研究了在脈絡(luò)叢膿毒癥發(fā)展過程中腦脊液產(chǎn)生的功效。

在CLP的多微生物膿毒癥模型大鼠中，脈絡(luò)叢中 CSF 通透性的增加被確定與氧化損傷和抗氧化酶超氧化物歧化酶的刺激減少有關(guān)。最后，氧化應(yīng)激可能是實(shí)驗(yàn)性膿毒癥腦脊液功能障礙的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。此外，脈絡(luò)叢炎癥引起的細(xì)胞因子和趨化因子水平變化對膿毒癥腦脊液結(jié)構(gòu)的影響可能值得考慮。

據(jù)報(bào)道，用 LPS 或 CLP 模擬膿毒癥的大鼠心肌細(xì)胞中增加的 IL-16 表達(dá)可以通過 SOD 降低。IL-16 表達(dá)可能受膿毒癥期間的氧化應(yīng)激水平調(diào)節(jié)。然而，在 LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型中，IL-16 的中和可通過降低心臟損傷標(biāo)志物的表達(dá)來改善心臟功能。在膿毒癥小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)增加的氧化應(yīng)激可能伴隨著心肌細(xì)胞凋亡增加。這些數(shù)據(jù)表明，氧化應(yīng)激可能是膿毒癥心肌細(xì)胞凋亡的重要原因。此外，炎癥和脂質(zhì)介質(zhì)（如 IL-16）的表達(dá)可能會調(diào)節(jié)膿毒癥引起的心臟損傷。Maresin 1 是一種促溶劑脂質(zhì)介質(zhì)，據(jù)報(bào)道，在 LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥模型中關(guān)于膿毒癥引起的心臟損傷的研究中，它對氧化應(yīng)激和炎癥具有有效的調(diào)節(jié)作用。Maresin 1 改善心臟功能并增加血清LPS 誘導(dǎo)的膿毒癥模型中小鼠的 SOD、GSH 和 Nrf-2 水平。炎癥反應(yīng)中的調(diào)節(jié)性脂質(zhì)分子也可能通過氧化應(yīng)激機(jī)制影響膿毒癥的心臟損傷。

通過對膿毒性休克患者的外周血單核細(xì)胞進(jìn)行免疫表型分析，研究了對免疫刺激藥物的不同反應(yīng)。在膿毒性休克患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞 (PBMC) 的體外條件下觀察到白細(xì)胞抗原-DR (HLA-DR) 在超反應(yīng)免疫中的表達(dá)增加。此外，CD8 + T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17a 被認(rèn)為導(dǎo)致超亞組的增加。免疫刺激療法在超免疫反應(yīng)組中可能無效或可能有害。體外刺激監(jiān)測對免疫調(diào)節(jié)療法（如干擾素-γ (IFN-γ)、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、托珠單抗和類固醇）的反應(yīng)可能使臨床醫(yī)生能夠定制膿毒癥的治療方法?；诩?xì)胞因子、趨化因子和生長因子的使用，這些刺激可能在膿毒癥的診斷和預(yù)后方面具有潛力。一項(xiàng)針對 80 名膿毒癥患者的研究還報(bào)告了 IL-6、IL-8、IL-15 和 CCL11 水平顯著增加。此外，第 2 組患者的 IL-1α 和 IL-4 水平較低，與預(yù)后不良或免疫失調(diào)有關(guān)。在這種情況下，膿毒癥中較低的 IL-4 水平可能導(dǎo)致更高的死亡率。膿毒癥相關(guān)細(xì)胞因子如 IL-17 可能通過 CD 細(xì)胞以不同的速率影響患者對免疫治療的反應(yīng)。此外，還應(yīng)詳細(xì)確定影響治療敏感性的因素如年齡、性別和生長因子在使用炎癥介質(zhì)對膿毒癥預(yù)后的影響。

總之，有可能通過各種信號通路和刺激物（例如 NF-κB and ERK1/2）來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子炎癥介質(zhì)。在膿毒癥患者中觀察到的不同程度的免疫反應(yīng)可能與這些介質(zhì)有關(guān)。此外，炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)抗炎藥物的抗性，以減少膿毒癥相關(guān)并發(fā)癥。需要進(jìn)行詳細(xì)研究以在膿毒癥預(yù)后臨床應(yīng)用中使用白細(xì)胞介素和趨化因子。

炎癥介質(zhì)可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，而不是膿毒癥中破壞性的臨床表現(xiàn)。炎癥介質(zhì)可能受到膿毒癥發(fā)病機(jī)制中復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。此外，由各種細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）分泌的炎癥介質(zhì)會增加靶器官的炎癥。在這方面，膿毒癥中的促炎和抗炎介質(zhì)也與多種致命疾病有關(guān)，例如多器官衰竭、血管損傷和大腦病變。這些介質(zhì)的新治療方法可能有助于降低膿毒癥的高死亡率。